Un estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética y la actividad clínica de AP203 en pacientes con tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados, y la expansión a neoplasias malignas seleccionadas (APT-CUBE)

Fase de escalada de dosis y Fase de expansión de dosis Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito de los participantes o del representante legalmente autorizado del participante antes de la selección.
2. Participantes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 al momento de la inscripción en el estudio y una expectativa de vida estimada de al menos 3 meses.
3. La enfermedad debe tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión de la lesión. Las pruebas de imagen fuera del período de selección son válidas si se realizan no más de 2 semanas antes de la firma del consentimiento y si cumplen con los criterios del protocolo.

4. Participantes con función orgánica adecuada definida por lo siguiente:

   Los participantes no deben haber requerido transfusión de sangre o apoyo con factor de crecimiento ≤ 14 días antes de la recolección de la muestra en la selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
   4. Alanina aminotransferasa y AST ≤ 2,5 × ULN o < 5 × ULN si hay metástasis hepáticas.
   5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (o < 3 × ULN para participantes con síndrome de Gilbert).
   6. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × ULN o < 5 × ULN si hay metástasis óseas.
   7. Tiempo de protrombina ≤ 1,5 × LSN.
   8. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2,0 o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Excepción: INR 2 a ≤ 3 es aceptable para participantes con una dosis estable de anticoagulantes.
   9. Aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault
5. Participantes con anticoncepción altamente efectiva (es decir, métodos con una tasa de fracaso de menos del 1% por año) para participantes masculinos y femeninos si existe el riesgo de concepción.

Aumento de la dosis Criterio de inclusión específico de la fase:

1. Participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos localmente irresecables probados histológica o citológicamente, que son refractarios o intolerantes a la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar.

Expansión de dosis Criterios de inclusión específicos de la fase:

1. Participantes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC, HNSCC, ESCC recidivante o refractario, avanzado o metastásico localmente no resecable, que recibieron al menos una línea de tratamiento sistémico que incluye terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1.
2. Solo los participantes que tienen resultados evaluables de expresión de PD L1 son elegibles.

3. Cohorte de CPNM:

   • CPCNP escamoso o no escamoso en estadio IV documentado histológica o citológicamente.
   • Evidencia documentada de tumores que expresan PD L1 (TPS ≥ 1%) para la determinación de la expresión de PD L1 en NSCLC.
   • Sin mutación sensible del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y reordenamiento de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
   • No se conocen alteraciones genómicas procesables de reordenamiento ROS1, mutación BRAF V600E, mutación MET, fusión del gen NTRK1/2/3 y/o reordenamiento RET.

4. Cohorte HNSCC:

   • Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello documentado histológica o citológicamente. Se excluye la nasofaringe.

   • Refractario o intolerante a la quimioterapia basada en platino oa la quimiorradiación concurrente.

   • Expresión de PD L1: evidencia documentada de puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 1 para PD L1.

5. Cohorte ESCC:

   • Carcinoma escamoso documentado histológica o citológicamente.
   • Expresión de PD L1: Evidencia documentada de CPS ≥ 1 para PD L1.

Fase de escalada de dosis y Fase de expansión de dosis Criterios de exclusión:

1. Los participantes que hayan recibido tratamiento antitumoral concurrente o productos en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto antes del inicio de la intervención del estudio (p. ej., quimioterapia, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa dirigida al hueso], inmunoterapia, terapia dirigida, o terapia con citocinas, excepto la eritropoyetina).
2. Participantes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la intervención del estudio (excluyendo la biopsia de diagnóstico previa).
3. Participantes que continuaron con toxicidades debido a agentes antitumorales previos que no se resolvieron a Grado ≤ 1 según NCI CTCAE versión 5.0, excepto alopecia, neuropatía sensorial < Grado 2.
4. Participantes con antecedentes de AA inmunomediados de cualquier grado que hayan dado lugar a la interrupción de la inmunoterapia previa.
5. Participantes con enfermedad maligna anterior distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este estudio en los últimos 2 años, con la excepción de carcinoma de piel de células basales o escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino o mama.

6. Participantes con enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral no controlada y no tratada. Los participantes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tratadas y, en el momento de la selección, estables son elegibles, siempre que cumplan con todo lo siguiente:

   a. Las imágenes cerebrales en la selección no muestran evidencia de progresión intermedia, el participante está clínicamente estable durante al menos 2 semanas y sin evidencia de nuevas metástasis cerebrales.

   b. Enfermedad medible fuera del SNC. C. No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; sin esteroides 2 semanas antes de la primera dosis de AP203; se permiten anticonvulsivos a una dosis estable.

7. Participantes que recibieron cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre.

8. Participantes con infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   o Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

   Nota: Se realizará una prueba de serología del VIH (que incluye antígeno y/o anticuerpos) al inicio del estudio para los participantes con estado de VIH desconocido y se excluirán los participantes con prueba de VIH positiva.

   o Hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB > 500 UI/mL (o > 2500 copias/mL) en la selección.

   Nota: Se pueden inscribir portadores de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) inactivo, hepatitis B tratada y estable (ADN del VHB < 500 UI/mL o < 2500 copias/mL). Los participantes con HBsAg detectable o ADN del VHB detectable deben manejarse según las pautas de tratamiento. Los participantes que reciben antivirales en la selección deben haber recibido tratamiento durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP203.

   o Participantes con hepatitis C activa. Nota: Los participantes con una prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección son elegibles. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para los participantes que den positivo para anticuerpos contra el VHC. Los participantes que reciben antivirales en la selección deben haber recibido tratamiento durante > 2 semanas antes de la primera dosis de AP203.

9. Participantes con antecedentes o actividad de cualquier enfermedad autoinmune que pueda recaer (son elegibles los participantes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor) o inmunodeficiencias.
10. Participantes con reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales.
11. Participantes con período de embarazo o lactancia. (Nota: se requiere una prueba de embarazo negativa para WOCBP).
12. Participantes con abuso conocido de alcohol o drogas.
13. Participantes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la primera dosis de AP203), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la primera dosis de AP203), angina inestable, corazón congestivo insuficiencia cardíaca (Clase de clasificación ≥ II de la New York Heart Association), o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
14. Participantes con cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
15. Los participantes con vacunación viva dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de AP203 y durante el estudio están prohibidos.
16. Los participantes con todas las demás enfermedades significativas, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del participante a la intervención del estudio.

Expansión de dosis Criterio de exclusión específico de la fase:

1. Participantes que hayan recibido terapia previa con cualquier anticuerpo biespecífico PD-L1 x CD137.