Vizsgálat az AP203 biztonságosságának, farmakokinetikájának és klinikai aktivitásának vizsgálatára lokálisan előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatokban szenvedő betegeknél, valamint a kiválasztott rosszindulatú daganatok kialakulására (APT-CUBE)

Dózisemelési fázis és dóziskiterjesztési fázis bevonási kritériumai:

1. A résztvevők vagy a résztvevő törvényesen meghatalmazott képviselője írásos beleegyezése a szűrés előtt.
2. Azok a résztvevők, akiknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van a vizsgálatba való beiratkozáskor, és a becsült élettartamuk legalább 3 hónap.
3. A betegségnek legalább 1 mérhető elváltozással kell rendelkeznie a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások nem tekinthetők mérhetőnek, kivéve, ha a lézió előrehaladása bizonyított. A szűrési időszakon kívüli képalkotó vizsgálatok akkor érvényesek, ha azokat legfeljebb 2 héttel a hozzájárulás aláírása előtt végezték el, és egyébként megfelelnek a protokoll kritériumainak.

4. Megfelelő szervfunkcióval rendelkező résztvevők, amelyeket a következők határoznak meg:

   A résztvevők nem igényelhetnek vérátömlesztést vagy növekedési faktor támogatást ≤ 14 nappal a szűréskor mintavétel előtt:

   1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109 /L.
   2. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109 /L.
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
   4. Alanin aminotranszferáz és AST ≤ 2,5 × ULN vagy < 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen.
   5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × ULN (vagy < 3 × ULN Gilbert-szindrómában szenvedőknél).
   6. Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 × ULN vagy < 5 × ULN, ha csontmetasztázisok vannak jelen.
   7. Protrombin idő ≤ 1,5 × ULN.
   8. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2,0 vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Kivétel: Az INR 2 és ≤ 3 között elfogadható azoknál a résztvevőknél, akik stabil dózisú véralvadásgátlót szednek.
   9. A becsült kreatinin-clearance > 50 ml/perc a Cockcroft Gault-képlet szerint
5. Nagyon hatékony fogamzásgátlást alkalmazó résztvevők (azaz olyan módszerek, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1%) mind a férfi, mind a női résztvevők esetében, ha fennáll a fogamzás kockázata.

Dózisemelés Fázisspecifikus felvételi kritérium:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő résztvevők, amelyek refrakterek vagy intoleránsak a standard terápiára, vagy amelyekre nem létezik standard terápia.

Dózis-kiterjesztési fázis specifikus befogadási kritériumok:

1. Olyan résztvevők, akiknél szövettani vagy citológiailag megerősített relapszusos vagy refrakter, lokálisan nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC, HNSCC, ESCC diagnózisa van, akik legalább egy sor szisztémás kezelésben részesültek, beleértve az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiát.
2. Csak azok a résztvevők jogosultak, akik értékelhető PD L1 kifejezési eredményekkel rendelkeznek.

3. NSCLC kohorsz:

   • Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált laphám vagy nem laphám IV. stádiumú NSCLC.
   • A PD L1-et expresszáló daganatok dokumentált bizonyítékai (TPS ≥ 1%) a PD L1 expressziójának meghatározásához NSCLC-ben.
   • Nincs érzékeny epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutáció és anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződés.
   • A ROS1 átrendeződésben, a BRAF V600E mutációban, a MET mutációban, az NTRK1/2/3 génfúzióban és/vagy a RET átrendeződésben nem ismertek végrehajtható genomiális változások.

4. HNSCC kohorsz:

   • Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált fej-nyaki laphámsejtes karcinóma. A nasopharynx kizárt.

   • Refrakter vagy intoleráns a platina alapú kemoterápiára vagy az egyidejű kemosugárzásra.

   • PD L1 kifejezés: Dokumentált bizonyíték arra, hogy a kombinált pozitív pontszám (CPS) ≥ 1 a PD L1 esetében.

5. ESCC kohorsz:

   • Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált laphámrák.
   • PD L1 kifejezés: Dokumentált bizonyíték arra, hogy a CPS ≥ 1 a PD L1 esetében.

Dózisemelési fázis és dóziskiterjesztési fázis kizárási kritériumai:

1. Azok a résztvevők, akik 28 napon vagy 5 felezési időn belül kaptak egyidejű daganatellenes kezelést vagy vizsgálati termékeket, attól függően, hogy melyik a rövidebb a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt (pl. kemoterápia, sugárterápia [kivéve a palliatív csontirányítású sugárkezelést], immunterápia, célzott terápia, hormonális kezelés). terápia vagy citokinterápia, kivéve az eritropoetint).
2. Azok a résztvevők, akiknél a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 28 napon belül nagy műtéten esett át (kivéve az előzetes diagnosztikai biopsziát).
3. Azok a résztvevők, akiknél a korábbi daganatellenes szerek miatti toxicitások továbbra is fennálltak, és amelyek nem oldódtak fel ≤ 1-es fokozatra az NCI CTCAE 5.0 verziójára vonatkoztatva, kivéve az alopecia, < 2. fokozatú szenzoros neuropátia.
4. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében bármilyen fokozatú immunmediált AE szerepel, amely a korábbi immunterápia abbahagyását eredményezte.
5. Azok a résztvevők, akik az elmúlt 2 évben a vizsgálatban vizsgálandó cél rosszindulatú daganattól eltérő rosszindulatú betegségben szenvedtek, kivéve a kimetszett bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, felületes húgyhólyagrákot, in situ méhnyak- vagy emlőkarcinómát.

6. Aktív leptomeningeális betegségben vagy kontrollálatlan, kezeletlen agyi metasztázisban szenvedők. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében kezelt és a szűrés időpontjában stabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy megfelelnek az alábbiak mindegyikének:

   a. A szűréskor végzett agyi leképezés nem mutat átmeneti progressziót, a résztvevő legalább 2 hétig klinikailag stabil, és új agyi metasztázisok nem mutatkoztak.

   b. A központi idegrendszeren kívül mérhető betegség. c. Nincs szükség folyamatos kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; szteroidok leállítása 2 héttel az AP203 első adagja előtt; görcsoldók stabil dózisban megengedettek.

7. Olyan résztvevők, akik bármilyen szervátültetésben részesültek, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is.

8. Jelentős akut vagy krónikus fertőzésben szenvedők, többek között:

   o Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).

   Megjegyzés: A HIV-szerológiai tesztet (beleértve az antigént és/vagy antitesteket) az ismeretlen HIV-státuszú résztvevők esetében a kiinduláskor elvégzik, és a pozitív HIV-teszttel rendelkező résztvevőket kizárják.

   o Kezeletlen krónikus hepatitis B vagy krónikus hepatitis B vírus (HBV) hordozók, akiknél a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) > 500 NE/mL (vagy > 2500 kópia/mL) a szűréskor.

   Megjegyzés: Inaktív hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) hordozók, kezelt és stabil hepatitis B (HBV DNS < 500 NE/mL vagy < 2500 kópia/ml) regisztrálhatók. A kimutatható HBsAg-vel vagy kimutatható HBV DNS-sel rendelkező résztvevőket a kezelési irányelvek szerint kell kezelni. A szűrés során vírusellenes szereket kapó résztvevőket az AP203 első adagja előtt több mint 2 hétig kell kezelni.

   o Aktív hepatitis C-ben szenvedő résztvevők. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknél negatív hepatitis C vírus (HCV) antitestteszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt követett a szűréskor, jogosultak. A HCV RNS-tesztet csak a HCV-antitestre pozitív teszttel rendelkező résztvevőknél kell elvégezni. A szűrés során vírusellenes szereket kapó résztvevőket az AP203 első adagja előtt több mint 2 hétig kell kezelni.

9. Azok a résztvevők, akiknek aktív vagy a kórelőzményében relapszusos autoimmun betegség szerepel (I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő résztvevők alkalmasak), vagy immunhiányos.
10. A monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakcióban szenvedő résztvevők.
11. Terhes vagy szoptatós időszakban résztvevők. (Megjegyzés: negatív terhességi teszt szükséges a WOCBP-hez.)
12. Résztvevők, akikről ismert, hogy alkoholt vagy kábítószert fogyasztanak.
13. Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségben szenvedő résztvevők: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal az AP203 első adagja előtt), miokardiális infarktus (< 6 hónappal az AP203 első adagja előtt), instabil angina, pangásos szív elégtelenség (New York Heart Association Classification Class ≥ II), vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
14. Bármilyen pszichiátriai betegségben szenvedő résztvevő, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
15. Tilos az AP203 első adagját követő 28 napon belül élő oltást kapó résztvevők és a vizsgálat ideje alatt.
16. Az összes többi jelentős betegségben szenvedő résztvevő a Vizsgáló véleménye szerint ronthatja a résztvevő vizsgálati beavatkozás toleranciáját.

Dózis-kiterjesztési fázis specifikus kizárási kritérium:

1. Olyan résztvevők, akik korábban bármilyen PD-L1 x CD137 bispecifikus antitesttel kezeltek.