Metotrexato para la artritis o artralgias relacionadas con el sistema inmunitario (IMPACT 2.1)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes que hayan estado previamente en tratamiento con hidroxicloroquina como terapia de atención estándar o que se inscriban en IMPACT 2.0 que desarrollen irAA recurrente de grado ≥ 2, o que sigan tomando glucocorticoides para irAA a los 3 meses serán elegibles para este ensayo.
2. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
3. Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento para la inscripción y el tratamiento.
4. Los pacientes con un estado funcional de ECOG 0-2 serán elegibles para la inscripción.
5. Pacientes con cáncer confirmado histológicamente que reciben terapia de ICI con anticuerpos monoclonales anti-PD1 o anti-PDL1, ya sea solos o en combinación con terapia de ICI con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 que desarrollan artritis o artralgia de grado CTCAEv5.0 ≥2 que se ha desarrollado durante o después de la terapia ICI y se considera que está relacionado con el tratamiento (irAA).

6. Parámetros hematológicos adecuados definidos por los siguientes parámetros de laboratorio:

   • Hgb >100 g/L
   • Plaquetas>150 x 109/L
   • WBC>Límite inferior de lo normal

7. Función hepática y renal adecuada definida por los siguientes parámetros de laboratorio:

   • AST, ALT, bilirrubina y fosfatasa alcalina dentro del rango normal,
   • Creatinina sérica ≤ límite superior del normal institucional O aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
   • Los pacientes con bilirrubina elevada, pero que se confirme que tienen la enfermedad de Gilbert, serán elegibles
8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa en el momento de la selección. WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia.
9. Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el período de tratamiento del estudio y durante un período de 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquellos que resultan en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta. Estos pueden incluir anticonceptivos hormonales (p. ej., anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes); dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); vasectomía y ligadura de trompas. Los métodos de doble barrera pueden ser aceptables en circunstancias en las que no se pueden implementar métodos altamente efectivos (p. ej., condón masculino con diafragma, condón masculino con capuchón cervical). Nota: Se aplicarán los requisitos de anticoncepción para los regimientos de oncología, si son más estrictos que los de este ensayo. La abstinencia es aceptable si se establece como método anticonceptivo preferido por el paciente y se acepta como norma local.
10. Las pacientes que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Los pacientes varones deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante un período de al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
12. Ausencia de cualquier condición que impida el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de artritis inflamatoria, que incluyen, entre otros: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante u otra artritis inflamatoria crónica. Nota: No se excluirán los pacientes con antecedentes conocidos de artrosis estable.
2. Pacientes con indicación de medicamentos inmunosupresores sistémicos o corticoides. Los pacientes con irAE de grado ≥2 de CTCAEv5.0 que no sean irAA (es decir, colitis, neumonitis, erupción cutánea, etc.) no son elegibles para el ensayo, con la excepción de las endocrinopatías que se tratan solo con reemplazo hormonal y no con medicamentos inmunosupresores sistémicos o corticosteroides.
3. Pacientes con deficiencia de G6PD, porfiria o psoriasis.
4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
5. Diagnóstico de inmunodeficiencia.
6. Diagnóstico de hepatitis B y C no tratada.
7. Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO los siguientes: prednisona e hidroxicloroquina según el protocolo IMPACT 2.0 o el estándar de atención.
8. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (CTCAEv5.0 Grado ≥ 3).
9. Ingesta excesiva de alcohol definida como más de 7 unidades por semana.
10. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmune, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio (consulte los parámetros en los criterios de inclusión) que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudiar.