Metotrexato per artrite o artralgie correlate al sistema immunitario (IMPACT 2.1)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti che erano precedentemente in trattamento con idrossiclorochina come terapia standard o arruolati in IMPACT 2.0 che sviluppano irAA ricorrente di grado ≥ 2 o che continuano a ricevere glucocorticoidi per irAA a 3 mesi saranno idonei per questo studio.
2. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
3. I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso all'arruolamento e al trattamento.
4. I pazienti con un performance status di ECOG 0-2 saranno idonei per l'arruolamento.
5. Pazienti con cancro istologicamente confermato che ricevono terapia ICI con anticorpi monoclonali anti-PD1 o anti-PDL1, da soli o in combinazione con terapia ICI con anticorpi monoclonali anti-CTLA4 che sviluppano artrite o artralgia di grado CTCAEv5.0 ≥2 che si è sviluppata durante o dopo, terapia ICI ed è ritenuto correlato al trattamento (irAA).

6. Adeguati parametri ematologici definiti dai seguenti parametri di laboratorio:

   • Hgb >100 g/L
   • Piastrine>150 x 109/L
   • WBC>Limite inferiore della norma

7. Adeguata funzionalità epatica e renale definita dai seguenti parametri di laboratorio:

   • AST, ALT, bilirubina e fosfatasi alcalina entro il range normale,
   • Creatinina sierica ≤ limite superiore del normale istituzionale OPPURE clearance della creatinina calcolata di ≥ 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   • Saranno ammissibili i pazienti con bilirubina elevata, ma confermati affetti dalla malattia di Gilbert
8. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero (o urina) negativo al momento dello screening. WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale) e non è in postmenopausa. La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa.
9. Le pazienti in età fertile/potenziale riproduttiva devono utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci, durante il periodo di trattamento in studio e per un periodo di 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Questi possono includere contraccettivi ormonali (ad es. contraccettivi orali combinati, cerotto, anello vaginale, iniettabili e impianti); dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS); vasectomia e legatura delle tube. I metodi a doppia barriera possono essere accettabili in circostanze in cui non è possibile implementare metodi altamente efficaci (ad esempio, preservativo maschile con diaframma, preservativo maschile con cappuccio cervicale). Nota: si applicheranno i requisiti contraccettivi per i reggimenti oncologici, se sono più rigorosi di quelli per questo studio. L'astinenza è accettabile se questa è una contraccezione stabilita e preferita per il paziente ed è accettata come standard locale.
10. Le pazienti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per un periodo di almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Assenza di qualsiasi condizione che ostacoli il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di artrite infiammatoria, inclusa, ma non limitata a: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, spondilite anchilosante o altra artrite infiammatoria cronica. Nota: i pazienti con una storia nota di osteoartrite stabile non saranno esclusi.
2. Pazienti con indicazione per farmaci immunosoppressivi sistemici o corticosteroidi. Pazienti con irAE di grado CTCAEv5.0 ≥2 diversi da irAA (es. colite, polmonite, eruzione cutanea, ecc.) non sono eleggibili per il processo, ad eccezione delle endocrinopatie che vengono trattate con la sola sostituzione ormonale e non con farmaci immunosoppressivi sistemici o corticosteroidi.
3. Pazienti con deficit di G6PD, porfiria o psoriasi.
4. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
5. Diagnosi di immunodeficienza.
6. Diagnosi di epatite B e C non trattata.
7. Uso corrente di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE dei seguenti: prednisone e idrossiclorochina secondo il protocollo IMPACT 2.0 o lo standard di cura.
8. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali (CTCAEv5.0 Grado ≥ 3).
9. Assunzione eccessiva di alcol definito come superiore a 7 unità a settimana.
10. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio (vedere i parametri nei criteri di inclusione) che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.