Cambio de paragidma en la evaluación pronóstica del linfoma de Hodgkin (LH_BIO)
El linfoma clásico de Hodgkin (CHL) es una malignidad rara pero altamente tratable del sistema inmune, que afecta principalmente a los adultos jóvenes. A pesar de los avances terapéuticos significativos, el fracaso del tratamiento de primera línea ocurre en hasta el 30% de los casos, con recaída o enfermedad refractaria que afecta a más del 50% de estos pacientes. El principal desafío terapéutico en CHL sigue logrando un equilibrio óptimo entre el control de la enfermedad y la reducción de los efectos adversos a largo plazo. Las herramientas pronósticas actuales solo capturan parcialmente la heterogeneidad del paciente, y CHL continúa evolucionando espacial y temporalmente a lo largo de la enfermedad. Las estrategias de tratamiento personalizadas requieren nuevas herramientas integradas que supervisen mejor la complejidad tumoral y anticipen la progresión de la enfermedad.
La tomografía por emisión de positrones de fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) ha mejorado la estratificación del riesgo en CHL, ya que la respuesta metabólica durante o después de la quimioterapia se correlaciona fuertemente con la progresión y la supervivencia de la enfermedad. Sin embargo, FDG-PET tiene limitaciones, incluida la ausencia de criterios estandarizados y la necesidad de iniciar el tratamiento antes de la evaluación de la respuesta. Para superar estas limitaciones, el perfil molecular y el análisis radiómico de los datos basales de FDG-PET pueden proporcionar información más profunda sobre la biología tumoral, mejorando la precisión pronóstica.
Este estudio observacional tiene como objetivo diseccionar la heterogeneidad genética y fenotípica de CHL en el diagnóstico y durante la evolución de la enfermedad, con el objetivo de identificar nuevos biomarcadores pronósticos. Estos hallazgos podrían conducir a una mejor personalización del tratamiento, aumentando las tasas de curación al tiempo que minimiza la toxicidad relacionada con el tratamiento. El estudio se basa en la hipótesis de que correlacionando el perfil de ADN en el diagnóstico, la expresión génica y las características radiómicas puede permitir la identificación de firmas de alto riesgo, refinando modelos pronósticos en CHL. Además, la biopsia líquida representa un método no invasivo para evaluar la complejidad mutacional tumoral. El análisis del ADN circulante (ADNc) a lo largo de la progresión de la enfermedad podría proporcionar información sobre la evolución genética y ayudar a predecir la progresión manifiesta antes de que ocurran manifestaciones clínicas.
El objetivo principal es definir el perfil mutacional genético de CHL en la progresión de la enfermedad. Como objetivos secundarios, evaluará si la biopsia líquida puede recapitular con precisión la heterogeneidad genética observada en el tejido tumoral, determinar la precisión predictiva de la biopsia líquida en la anticipación de la progresión de la enfermedad y correlacionar las características genómicas y radiómicas con los resultados del riesgo de la referencia y la decisión terapéutica- haciendo.
Al integrar biomarcadores moleculares y basados en imágenes, este estudio tiene como objetivo mejorar las estrategias de tratamiento personalizadas, mejorar los enfoques terapéuticos adaptados al riesgo y, en última instancia, optimizar la curabilidad y la calidad de vida para los pacientes con CHL.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Attilio Gennaro, Clinical Research Coordinator
- Número de teléfono: +39 0522 295175
- Correo electrónico: attilio.gennaro@ausl.re.it
Ubicaciones de estudio
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Avellino, Italia
- Reclutamiento
- A.O.S.G. Moscati
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Contacto:
- Sonya De Lorenzo, MD
- Correo electrónico: sonya.delorenzo@tin.it
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Investigador principal:
- Sonya De Lorenzo, MD
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Brescia, Italia
- Reclutamiento
- Spedali Civili Brescia
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Contacto:
- Alessandro Re, MD
- Correo electrónico: alessandro.re@asst-spedalicivili.it
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Investigador principal:
- Alessandro Re, MD
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Padova, Italia
- Reclutamiento
- Istituto Oncologico Veneto
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Contacto:
- Dario Marino, MD
- Correo electrónico: dario.marino@iov.veneto.it
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Investigador principal:
- Dario Marino, MD
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Palermo, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera "Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello"
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Contacto:
- Caterina Patti, MD
- Correo electrónico: k.patti@villasofia.it
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Investigador principal:
- Caterina Patti, MD
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Perugia, Italia
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera di Perugia
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Contacto:
- Leonardo Flenghi, MD
- Correo electrónico: leonardo.flenghi@ospedale.perugia.it
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Investigador principal:
- Leonardo Flenghi, MD
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Perugia, Italia
- Reclutamiento
- Ospedale S. Maria della Misericordia, Azienda Ospedaliera di Perugia
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Contacto:
- Eleonora Lusenti, Clinical Research Coordinator
- Número de teléfono: eleo95@gmail.com
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Investigador principal:
- Gaetano Vaudo, MD
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Piacenza, Italia
- Reclutamiento
- AUSL Piacenza
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Investigador principal:
- Annalisa Arcari, MD
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Contacto:
- Annalisa Arcari Arcari, MD
- Correo electrónico: a.arcari@ausl.pc.it
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Terni, Italia, 05100
- Reclutamiento
- Azienda Ospedaliera Santa Maria - Terni
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Torino, Italia
- Reclutamiento
- AOU Città della Salute e della Scienza
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Investigador principal:
- Barbara Botto, MD
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Contacto:
- Barbara Botto, MD
- Correo electrónico: bbotto@cittadellasalute.to.it
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Torino, Italia
- Reclutamiento
- AOU Città della salute e della Scienza, "Le Molinette"
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Contacto:
- Candida Vitale, MD
- Correo electrónico: candida.vitale@unito.it
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Investigador principal:
- Candida Vitale, MD
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MI
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Milan, MI, Italia, 20162
- Reclutamiento
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Investigador principal:
- Vittorio Ruggero Zilioli, MD
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Contacto:
- Vittorio Ruggero Zilioli, MD
- Número de teléfono: 02 6444.2668
- Correo electrónico: vittorioruggero.zilioli@ospedaleniguarda.it
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RE
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Reggio Emilia, RE, Italia, 42123
- Reclutamiento
- Azienda USL IRCCS di Reggio Emilia
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Investigador principal:
- Stefano Luminari, MD
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Contacto:
- Attilio Gennaro, Clinical Research Coordinator
- Número de teléfono: +39 0522 295175
- Correo electrónico: attilio.gennaro@ausl.re.it
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
El estudio involucrará a tres cohortes de pacientes, con participantes reclutados de múltiples centros en Italia durante las visitas de seguimiento de rutina.
La cohorte A incluirá a 70 pacientes con linfoma clásico de Hodgkin (CHL) que tienen una confirmación histológica de recaída o progresión. Estos pacientes se inscribirán en el momento de la recaída/progresión de la enfermedad, y las muestras de plasma para el análisis de ADNmt se recopilarán simultáneamente.
La cohorte B consistirá en 200 pacientes con CHL que han completado el tratamiento activo y han ingresado a la fase de seguimiento. Se recolectarán muestras de plasma de estos pacientes en el momento de la inscripción (P0) y nuevamente en un seguimiento de seis meses (P6FU). Esta cohorte se seguirá durante un mínimo de dos años desde el momento de la inscripción.
Cohort C es una cohorte retrospectiva que se dividirá en dos subgrupos:
Cohorte de entrenamiento: 235 pacientes con CHL consecutivos recolectados de los archivos de la unidad de hematología de AUSL-CIRCCS entre 2004 y 2019. Esta cohorte es representativa de la GE
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad> 18 Anni
- Consentimiento informado por escrito firmado
Cohort a
- Edad> 18 años
- Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de Hodgkin clásico recidivante/refractario identificado durante la inducción o seguimiento
- La biopsia disponible de formalina fijada con formalina (FFPE) en el diagnóstico y en el momento de la progresión/recaída
- Muestra de plasma disponible en la progresión (antes del comienzo de la terapia de rescate)
- Evaluación de FDG-PET disponible en la inscripción del estudio
- Datos clínicos, de laboratorio y radiológicos disponibles en el diagnóstico y recaída
Cohorte B
- Diagnóstico de linfoma clásico de Hodgkin
- Finalización del tratamiento sistémico estándar de primera línea (modalidad combinada basada en quimioterapia o quimiorradioterapia)
- Muestra de plasma disponible al final del tratamiento (al menos 30 días de la última quimioterapia)
- Biopsia FFPE disponible en el diagnóstico
- No se planea más tratamiento
- Datos clínicos, de laboratorio y radiológicos disponibles al diagnóstico y evaluación de respuesta
- La voluntad del paciente para someterse a 6 meses de recolección de muestras de seguimiento y asistir a un seguimiento regular
Cohorte c
- Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma clásico de Hodgkin
- Tratamiento estándar según las pautas disponibles (por ejemplo, pautas de ESMO)
- Datos de tratamiento disponibles, respuesta y datos de seguimiento
- Biopsia FFPE disponible en el diagnóstico
- Evaluación de FDG-PET disponible en la inscripción del estudio
Criterios de exclusión:
- Los pacientes con linfoma de hodgkin predominante de linfocitos nodulares no son elegibles; Todos los demás subtipos, incluida la esclerosis nodular, el linfoma de Hodgkin de celularidad y celularidad mixta de linfocitos, rico en linfocitos y de celularidad.
- VIH activo, VHB, VHC Infección viral
- Neoplasia concomitante no tratada con un objetivo curativo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Cohorte de seguimiento posterior al tratamiento (cohorte a)
Los pacientes con CHL que han completado el tratamiento activo y han ingresado a seguimiento.
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Cohorte de enfermedad recurrente/progresiva (cohorte B)
Pacientes de CHL con una confirmación histológica de recaída o progresión de la enfermedad.
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Cohorte de chl retrospectivo (cohorte c)
Pacientes de CHL consecutivos de los archivos de la unidad de hematología de AUSL-CIRCCS, diagnosticados entre 2004 y 2019 y 250 pacientes con CHL diagnosticados entre 2016 y 2021 de otros centros de hematología italiana.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil mutacional genético de CHL en la progresión
Periodo de tiempo: En la inscripción
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El perfil mutacional de los pacientes clásicos de linfoma de Hodgkin inscritos en la cohorte A se generará utilizando tecnologías de secuenciación profunda, incluidos el perfil personalizado del cáncer mediante secuenciación profunda (Capp-seq), en muestras de biopsia recolectadas en el momento del diagnóstico inicial y en el momento de la progresión de la progresión identificar alteraciones clave asociadas con la progresión y la agresividad de la enfermedad.
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En la inscripción
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Capacidad de biopsia líquida para recapitular la heterogeneidad genética del tejido
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
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El ADN tumoral circulante (ADNmt) a partir de muestras de plasma recolectadas al inicio (cohorte B) y en el momento de la progresión de la enfermedad (cohortes A y B) se analizará utilizando CAPP-seq y se comparará con el ADN de la línea germinal coincidente (AGDN).
Las mutaciones identificadas se compararán con una base de datos de variante de fondo para filtrar errores de secuenciación técnica e identificar alteraciones positivas verdaderas.
Se utilizarán mapas de calor y anotaciones de base de datos cósmicas para evaluar la relevancia funcional de las variantes seleccionadas.
El perfil mutacional en plasma se comparará con los resultados de la biopsia obtenidos en la progresión para evaluar la capacidad del ADNmt para capturar la heterogeneidad tumoral y las alteraciones relacionadas con la progresión.
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Hasta 4 años
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Precisión de la biopsia líquida al anticipar la progresión de la enfermedad
Periodo de tiempo: De 2 a 4 años
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Las muestras plasmáticas de pacientes con cohorte B se recolectarán al inscripción y a los 6 meses de seguimiento, y la presencia de mutaciones se evaluará mediante secuenciación profunda (CAPP-SEQ).
Los resultados se compararán con los resultados clínicos durante un período de seguimiento de al menos 2 años para determinar la especificidad y la sensibilidad de la biopsia líquida en la predicción de la progresión.
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De 2 a 4 años
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Correlación entre el perfil de expresión génica y la supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
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El perfil de expresión génica realizada en muestras de tejido de sujetos en la cohorte C al diagnóstico se correlacionará con la supervivencia libre de progresión (PFS).
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Hasta 4 años
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Correlación entre el perfil de expresión génica y los eventos cnicales como la recaída y la refractariedad
Periodo de tiempo: Hasta 4 años
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El perfil de expresión génica realizada en muestras de tejido de sujetos en la cohorte C al diagnóstico se correlacionará con eventos cnicales como recaída y refractariedad).
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Hasta 4 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Luminari Stefano, MD, Azienda USL - IRCCS di Reggio Emilia
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Merli F, Luminari S, Gobbi PG, Cascavilla N, Mammi C, Ilariucci F, Stelitano C, Musso M, Baldini L, Galimberti S, Angrilli F, Polimeno G, Scalzulli PR, Ferrari A, Marcheselli L, Federico M. Long-Term Results of the HD2000 Trial Comparing ABVD Versus BEACOPP Versus COPP-EBV-CAD in Untreated Patients With Advanced Hodgkin Lymphoma: A Study by Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol. 2016 Apr 10;34(11):1175-81. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4817. Epub 2015 Dec 28.
- Andre MPE, Girinsky T, Federico M, Reman O, Fortpied C, Gotti M, Casasnovas O, Brice P, van der Maazen R, Re A, Edeline V, Ferme C, van Imhoff G, Merli F, Bouabdallah R, Sebban C, Specht L, Stamatoullas A, Delarue R, Fiaccadori V, Bellei M, Raveloarivahy T, Versari A, Hutchings M, Meignan M, Raemaekers J. Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1786-1794. doi: 10.1200/JCO.2016.68.6394. Epub 2017 Mar 14.
- Eichenauer DA, Aleman BMP, Andre M, Federico M, Hutchings M, Illidge T, Engert A, Ladetto M; ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv19-iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080. No abstract available.
- Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Armand P, Bello CM, Benitez CM, Bierman PJ, Chen R, Dabaja B, Dean R, Forero A, Gordon LI, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Hochberg EP, Huang J, Johnston PB, Kaminski MS, Kenkre VP, Khan N, Maddocks K, Maloney DG, Metzger M, Moore JO, Morgan D, Moskowitz CH, Mulroney C, Rabinovitch R, Seropian S, Tao R, Winter JN, Yahalom J, Burns JL, Ogba N. NCCN Guidelines Insights: Hodgkin Lymphoma, Version 1.2018. J Natl Compr Canc Netw. 2018 Mar;16(3):245-254. doi: 10.6004/jnccn.2018.0013.
- Luminari S, Donati B, Casali M, Valli R, Santi R, Puccini B, Kovalchuk S, Ruffini A, Fama A, Berti V, Fragliasso V, Zanelli M, Vergoni F, Versari A, Rigacci L, Merli F, Ciarrocchi A. A Gene Expression-based Model to Predict Metabolic Response After Two Courses of ABVD in Hodgkin Lymphoma Patients. Clin Cancer Res. 2020 Jan 15;26(2):373-383. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2356. Epub 2019 Oct 23.
- Rossi D, Spina V, Bruscaggin A, Gaidano G. Liquid biopsy in lymphoma. Haematologica. 2019 Apr;104(4):648-652. doi: 10.3324/haematol.2018.206177. Epub 2019 Mar 7. No abstract available.
- Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, Martini M, Di Trani M, Forestieri G, Manzoni M, Condoluci A, Arribas A, Terzi-Di-Bergamo L, Locatelli SL, Cupelli E, Ceriani L, Moccia AA, Stathis A, Nassi L, Deambrogi C, Diop F, Guidetti F, Cocomazzi A, Annunziata S, Rufini V, Giordano A, Neri A, Boldorini R, Gerber B, Bertoni F, Ghielmini M, Stussi G, Santoro A, Cavalli F, Zucca E, Larocca LM, Gaidano G, Hohaus S, Carlo-Stella C, Rossi D. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-2425. doi: 10.1182/blood-2017-11-812073. Epub 2018 Feb 15.
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Finalización primaria (Estimado)
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- 696/2021/TESS/IRCCSRE
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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