SB-4826 en participantes adultos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos o linfomas no Hodgkin

Criterios de inclusión:

1 - Edad igual o superior a 18 años.

2 - Capaz de dar consentimiento informado firmado.

3 - Fase 1 (Escalada de dosis): Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente o linfomas no Hodgkin. Para linfomas no Hodgkin indolentes, debe haber una indicación para terapia sistémica como: Síntomas locales debidos a enfermedad nodal progresiva o voluminosa; Amenaza o compromiso presente de la función orgánica normal debido a enfermedad progresiva o voluminosa; Presencia de síntomas B sistémicos (es decir, fiebres, pérdida de peso, sudores nocturnos); Presencia de enfermedad extranodal sintomática, como derrames; Citopenias debido a infiltración de médula ósea, anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia, o hipersplenismo; Un aumento en el tempo de la enfermedad.

4 - Fase 2 (Expansión de dosis/ Terapia combinada): Linfomas no Hodgkin confirmados histológica o citológicamente. Para linfomas no Hodgkin indolentes, debe haber una indicación para terapia sistémica como: Síntomas locales debidos a enfermedad nodal progresiva o voluminosa; Amenaza o compromiso presente de la función orgánica normal debido a enfermedad progresiva o voluminosa; Presencia de síntomas B sistémicos (es decir, fiebres, pérdida de peso, sudores nocturnos); Presencia de enfermedad extranodal sintomática, como derrames; Citopenias debido a infiltración de médula ósea, anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia, o hipersplenismo; Un aumento en el tempo de la enfermedad. Los pacientes deben estar planificados para recibir rituximab como tratamiento estándar de cuidado (en indicación o médicamente aceptado) para LNH.

5 - La malignidad del participante ha recaído después, progresado con, no es candidato para, es intolerante a, o rechaza las terapias estándar de cuidado.

6 - Para cáncer sólido, al menos una lesión medible basada en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST v1.1).

7 - Parámetros hematológicos adecuados a menos que la citopenia se deba a malignidad (es decir, infiltración medular): Hemoglobina ≥ 8 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/microlitro o ≥ 750/microlitro si fenotipo nulo de Duffy; Recuento de plaquetas ≥ 50,000/microlitro.

8 - Función orgánica adecuada definida como: Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 mL/min; Alanina aminotransferasa sérica y aspartato aminotransferasa ≤ 1.5 x límite superior normal; Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior normal (para participantes con síndrome de Gilbert conocido, la bilirrubina directa debe ser ≤ 1.5 x límite superior normal).

9 - Todos los eventos adversos relacionados con terapia previa o enfermedad (excepto alopecia) han resuelto a grado 2 o menos.

10 - Esperanza de vida ≥ 3 meses.

11 - Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group: ≤ 2

12 - Participantes femeninas: Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y una de las siguientes condiciones aplica: Es una mujer sin potencial de gestación (MSPG) O es una mujer con potencial de gestación (MCPG) y usa un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario durante el período de intervención del estudio y durante al menos 1 mes en el grupo de monoterapia y 12 meses en el grupo de SB-4826 más rituximab. El plazo de 1 mes después de la última dosis de estudio de SB-4826 es un marco de tiempo conservador basado en el hecho de que 1 semana corresponde a 7 vidas medias. Se requiere anticoncepción después de la última dosis de rituximab durante al menos 12 meses. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (por ejemplo, falta de adherencia, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de intervención del estudio. Una MCPG debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero con sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de las 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

13 - Participantes masculinos: Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del estudio. El plazo de 3 meses se basa en la espermatogénesis (74 días) más al menos 1 semana después de la última dosis de estudio de SB-4826 (1 semana es aproximadamente 7 vidas medias). No se requieren precauciones para rituximab. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma más ya sea abstenerse de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y persistente) y acordar permanecer abstinentes O acordar usar condón masculino cuando tengan relaciones sexuales con una mujer con potencial de gestación. Las parejas femeninas de participantes masculinos que son MCPG pueden usar anticoncepción hormonal y deben tener método anticonceptivo de barrera. Nota: Un participante masculino se considera capaz de engendrar un hijo a menos que haya tenido una vasectomía bilateral con aspermia documentada o una orquiectomía bilateral.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral.
2. Uso de terapia sistémica contra el cáncer (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, biológica, terapia hormonal) dentro de 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
3. Radiación paliativa dentro de los 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Uso de terapia celular dentro de los 60 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Cirugía mayor dentro de los 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Trasplante de órgano sólido previo.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio: infarto de miocardio o cirugía de derivación coronaria, angina de pecho inestable, arritmia ventricular cardíaca grave que requiere medicación, insuficiencia cardíaca congestiva según clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, accidente cerebrovascular o hipertensión mal controlada.
8. Historial de cualquier otra malignidad en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ del cuello uterino, ano, próstata, vejiga, mama o malignidades indolentes que no requieren tratamiento.
9. Historial o enfermedad hepática crónica actual, como hepatitis viral activa, enfermedad hepática relacionada con drogas o alcohol, esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o cualquier otra enfermedad hepática considerada clínicamente significativa por el investigador.
10. Intervalo QT corregido en reposo medio usando la fórmula de Fridericia > 470 mseg.
11. Infección activa que requiere tratamiento dentro de los 14 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C independientemente de la viremia.
13. Historial conocido de infección por virus de inmunodeficiencia humana con carga viral >50 copias/ml en el momento del cribado.
14. Enfermedad autoinmune activa que requiera >10 mg de prednisona diarios o equivalente, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o inmunosupresión.
15. Uso de medicamentos que se sabe son sustratos sensibles de índice terapéutico estrecho o sustratos moderadamente sensibles, inhibidores fuertes o moderados o inductores fuertes o moderados del citocromo P450 3A4/5, o sustratos sensibles o inhibidores de la P-glucoproteína, proteína de resistencia al cáncer de mama o polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1/1B3 dentro de 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Recepción de cualquier vacuna viva (por ejemplo, varicela, neumococo) dentro de los 30 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Recepción de productos de investigación, incluyendo fármacos y dispositivos, dentro de 21 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Historial de eventos adversos inmunomediados de Grado 3 o superior que se consideraron relacionados con el fármaco con inmunoterapia previa (por ejemplo, inhibidores de puntos de control, agentes coestimuladores).
19. Metástasis conocidas activas del sistema nervioso central. Los participantes con metástasis cerebrales estables previamente tratadas pueden participar.