SB-4826 in Adult Participants With Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors or Non-Hodgkin Lymphomas

Criteri di inclusione:

1 - Età pari o superiore a 18 anni.

2- Capacità di fornire consenso informato firmato.

3- Fase 1 (Dose-Escalation): Tumore solido localmente avanzato o metastatico o linfomi non Hodgkin confermati istologicamente o citologicamente. Per i linfomi non Hodgkin indolenti, deve essere presente un'indicazione alla terapia sistemica come: Sintomi locali dovuti a malattia nodulare progressiva o voluminosa; Minaccia o compromissione attuale della funzione d'organo normale dovuta a malattia progressiva o voluminosa; Presenza di sintomi B sistemici (cioè febbre, perdita di peso, sudorazione notturna); Presenza di malattia extranodale sintomatica, come versamenti; Citopenie dovute a infiltrazione midollare, anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia, o ipersplenismo; Aumento del ritmo di progressione della malattia.

4- Fase 2 (Dose-Expansion/Terapia Combinata): Linfomi non Hodgkin confermati istologicamente o citologicamente. Per i linfomi non Hodgkin indolenti, deve essere presente un'indicazione alla terapia sistemica come: Sintomi locali dovuti a malattia nodulare progressiva o voluminosa; Minaccia o compromissione attuale della funzione d'organo normale dovuta a malattia progressiva o voluminosa; Presenza di sintomi B sistemici (cioè febbre, perdita di peso, sudorazione notturna); Presenza di malattia extranodale sintomatica, come versamenti; Citopenie dovute a infiltrazione midollare, anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia, o ipersplenismo; Aumento del ritmo di progressione della malattia. I pazienti devono essere programmati per ricevere rituximab come trattamento standard (in indicazione o medicalmente accettato) per NHL.

5- La neoplasia del partecipante è recidivata dopo, è progredita durante, non è candidata a, è intollerante verso o rifiuta le terapie standard.

6- Per i tumori solidi, almeno una lesione misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1).

7- Parametri ematologici adeguati a meno che le citopenie non siano dovute a neoplasia (es. coinvolgimento midollare): Emoglobina ≥ 8 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/microlitro o ≥ 750/microlitro se fenotipo Duffy nullo; Conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro.

8- Funzione d'organo adeguata definita come: Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min; Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi ≤ 1,5 x limite superiore normale; Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (per partecipanti con sindrome di Gilbert nota, la bilirubina diretta deve essere ≤ 1,5 x limite superiore normale).

9- Tutti gli eventi avversi correlati a terapie precedenti o alla malattia (tranne l'alopecia) si sono risolti fino a grado 2 o inferiore.

10- Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

11- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ≤ 2

12- Partecipanti di sesso femminile: Una partecipante di sesso femminile è eleggibile se non è in gravidanza o allattamento e soddisfa una delle seguenti condizioni: È una donna senza potenziale riproduttivo (WONCBP) OPPURE è una donna con potenziale riproduttivo (WOCBP) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con tasso di fallimento <1% annuo), con bassa dipendenza dall'utente durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 1 mese nel gruppo in monoterapia e 12 mesi nel gruppo SB-4826 più rituximab. Il periodo di 1 mese dopo l'ultima dose di studio di SB-4826 è un periodo conservativo basato sul fatto che 1 settimana corrisponde a 7 emivite. La contraccezione dopo l'ultima dose di rituximab è richiesta per almeno 12 mesi. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (es. mancata aderenza, recente inizio) in relazione alla prima dose di intervento dello studio. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero con sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio.

13- Partecipanti di sesso maschile: I partecipanti di sesso maschile sono eleggibili se accettano quanto segue durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di studio. Il periodo di 3 mesi è basato sulla spermatogenesi (74 giorni) più almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di studio di SB-4826 (1 settimana è approssimativamente 7 emivite). Non sono necessarie precauzioni per rituximab. I partecipanti maschi devono astenersi dalla donazione di sperma più essere astinenti da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE accettare di usare il preservativo maschile durante i rapporti sessuali con una donna con potenziale riproduttivo. Alle partner femminili dei partecipanti maschi che sono WOCBP è permesso l'uso di contraccezione ormonale e devono avere un metodo contraccettivo di barriera. Nota: Un partecipante maschio è considerato in grado di procreare a meno che non abbia subito una vasectomia bilaterale con documentata aspermia o una orchiectomia bilaterale.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di assumere farmaci per via orale.
2. Uso di terapia sistemica antitumorale (es. chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale) entro 21 giorni o 5 emivite, qualunque sia più breve.
3. Radioterapia palliativa entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Uso di terapia cellulare entro 60 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
5. Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Precedente trapianto di organo solido.
7. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa una delle seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto miocardico o bypass aortocoronarico, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare cardiaca grave che richiede farmaci, insufficienza cardiaca congestizia secondo classe III o IV della New York Heart Association, ictus cerebrale o ipertensione scarsamente controllata.
8. Storia di qualsiasi altra neoplasia maligna negli ultimi 2 anni diversa da carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ della cervice uterina, ano, prostata, vescica, seno, o neoplasie maligne indolenti che non richiedono trattamento.
9. Storia o presenza attuale di malattia epatica cronica, come epatite virale attiva, malattia epatica correlata a farmaci o alcol, steatoepatite associata a disfunzione metabolica, epatite autoimmune, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria, o qualsiasi altra malattia epatica considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore.
10. Intervallo QT corretto medio a riposo utilizzando la formula di Fridericia > 470 msec.
11. Infezione attiva che necessita di trattamento entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
12. Infezione attiva da epatite B o epatite C indipendentemente dalla viremia.
13. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana con carica virale >50 copie/ml al momento dello screening.
14. Malattia autoimmune attiva che richiede >10 mg di prednisone al giorno o equivalente, farmaci antireumatici modificanti la malattia, o immunosoppressione.
15. Uso di farmaci noti come substrati sensibili a indice terapeutico stretto o substrati moderatamente sensibili, inibitori forti o moderati o induttori forti o moderati del citocromo P450 3A4/5, o substrati sensibili o inibitori della P-glicoproteina, proteina di resistenza al cancro al seno, o polipeptide trasportante anioni organici 1B1/1B3 entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio.
16. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo (es. varicella, pneumococco) entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
17. Ricezione di prodotti sperimentali, inclusi farmaci e dispositivi, entro 21 giorni o cinque emivite, qualunque sia più breve, prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Storia di eventi avversi immuno-mediati di Grado 3 o superiore considerati correlati al farmaco in precedenti immunoterapie (es. inibitori di checkpoint, agenti costimolatori).
19. Metastasi cerebrali note attive. Partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili possono partecipare.