SB-4826 em Participantes Adultos com Tumores Sólidos ou Linfomas Não-Hodgkin Localmente Avançados ou Metastáticos

Critérios de Inclusão:

1 - Idade igual ou superior a 18 anos.

2 - Capaz de fornecer consentimento informado assinado.

3 - Fase 1 (Escalonamento de Dose): Tumor sólido localmente avançado ou metastático ou linfomas não-Hodgkin confirmados histológica ou citologicamente. Para linfomas não-Hodgkin indolentes, deve existir uma indicação para terapia sistémica como: Sintomas locais devido a doença nodal progressiva ou volumosa; Ameaça ou compromisso presente da função orgânica normal devido a doença progressiva ou volumosa; Presença de sintomas B sistémicos (isto é, febres, perda de peso, suores noturnos); Presença de doença extranodal sintomática, como efusões; Citopenias devido a infiltração da medula óssea, anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia, ou hipersplenismo; Um aumento no ritmo da doença.

4 - Fase 2 (Expansão de Dose/Terapia de Combinação): Linfomas não-Hodgkin confirmados histológica ou citologicamente. Para linfomas não-Hodgkin indolentes, deve existir uma indicação para terapia sistémica como: Sintomas locais devido a doença nodal progressiva ou volumosa; Ameaça ou compromisso presente da função orgânica normal devido a doença progressiva ou volumosa; Presença de sintomas B sistémicos (isto é, febres, perda de peso, suores noturnos); Presença de doença extranodal sintomática, como efusões; Citopenias devido a infiltração da medula óssea, anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia, ou hipersplenismo; Um aumento no ritmo da doença. Os doentes devem estar planeados para receber rituximabe como tratamento padrão (de acordo com a indicação ou medicamente aceite) para LNH.

5 - A malignidade do participante recidivou após, progrediu com, não é candidata a, é intolerante a, ou recusa terapias padrão.

6 - Para cancro sólido, pelo menos uma lesão mensurável com base nos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST v1.1).

7 - Parâmetros hematológicos adequados, a menos que a citopenia seja devida a malignidade (isto é, envolvimento da medula): Hemoglobina ≥ 8 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/microlitro ou ≥ 750/microlitro se fenótipo Duffy nulo; Contagem de plaquetas ≥ 50.000/microlitro.

8 - Função orgânica adequada definida como: Clearance de creatinina calculada ≥ 60 mL/min; Alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase ≤ 1,5 x limite superior do normal; Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (para participantes com síndrome de Gilbert conhecida, a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,5 x limite superior do normal).

9 - Todos os eventos adversos relacionados com terapia prévia ou doença (exceto alopécia) resolveram para grau 2 ou menos.

10 - Expectativa de vida ≥ 3 meses.

11 - Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group: ≤ 2

12 - Participantes do Sexo Feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e uma das seguintes condições se aplicar: É uma mulher sem potencial de procriação (WONCBP) OU é uma mulher com potencial de procriação (WOCBP) e utiliza um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador durante o período de intervenção do estudo e durante pelo menos 1 mês no grupo de monoterapia e 12 meses no grupo SB-4826 mais rituximabe. O período de 1 mês após a última dose do estudo de SB-4826 é um período conservador baseado no facto de que 1 semana corresponde a 7 meias-vidas. É necessária contraceção após a última dose de rituximabe durante pelo menos 12 meses. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (por exemplo, não adesão, recentemente iniciado) em relação à primeira dose da intervenção do estudo. Uma WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) nas 24 horas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

13 - Participantes do Sexo Masculino: Participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção do estudo e durante pelo menos 3 meses após a última dose do estudo. O período de 3 meses é baseado na espermatogénese (74 dias) mais pelo menos 1 semana após a última dose do estudo de SB-4826 (1 semana é aproximadamente 7 meias-vidas). Não são necessárias precauções para o rituximabe. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma e devem abster-se de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinência de longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinentes OU concordar em usar preservativo masculino quando tiverem relações sexuais com uma mulher com potencial de procriação. É permitido que as parceiras dos participantes do sexo masculino que são WOCBP utilizem contraceção hormonal e devem ter um método contracetivo de barreira. Nota: Um participante do sexo masculino é considerado capaz de procriar, a menos que tenha sido submetido a uma vasectomia bilateral com aspermia documentada ou a uma orquiectomia bilateral.

Critérios de Exclusão:

1. Incapacidade de tomar medicamentos por via oral.
2. Utilização de terapia sistémica para cancro (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, biológica, terapia hormonal) dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor.
3. Radiação paliativa dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Utilização de terapia celular dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Cirurgia major dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Transplante prévio de órgão sólido.
7. Doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo: enfarte do miocárdio ou cirurgia de revascularização do miocárdio, angina pectoris instável, arritmia ventricular cardíaca grave que requeira medicação, insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a classe III ou IV da New York Heart Association, acidente vascular cerebral, ou hipertensão mal controlada.
8. História de qualquer outra malignidade nos últimos 2 anos, exceto cancro de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ do colo do útero, ânus, próstata, bexiga, mama, ou malignidades indolentes que não requeiram tratamento.
9. História ou doença hepática crónica atual, como hepatite viral ativa, doença hepática relacionada com drogas ou álcool, esteatohepatite associada a disfunção metabólica, hepatite autoimune, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, ou qualquer outra doença hepática considerada clinicamente significativa pelo investigador.
10. Intervalo QT corrigido médio em repouso usando a fórmula de Fridericia > 470 mseg.
11. Infeção ativa que necessite de tratamento dentro de 14 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Infeção ativa por hepatite B ou hepatite C, independentemente da viremia.
13. História conhecida de infeção por vírus da imunodeficiência humana com carga viral >50 cópias/ml no momento do rastreio.
14. Doença autoimune ativa que requeira >10 mg de prednisona diariamente ou equivalente, fármacos antirreumáticos modificadores da doença, ou imunossupressão.
15. Utilização de medicamentos que sejam conhecidos como substratos sensíveis de índice terapêutico estreito ou substratos moderadamente sensíveis, inibidores fortes ou moderados ou indutores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4/5, ou substratos sensíveis ou inibidores da P-glicoproteína, proteína de resistência ao cancro da mama, ou polipéptido transportador de aniões orgânicos 1B1/1B3 dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Receção de qualquer vacina viva (por exemplo, varicela, pneumococo) dentro de 30 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
17. Receção de produtos de investigação, incluindo medicamentos e dispositivos, dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. História de eventos adversos imunomediados de Grau 3 ou superior que foram considerados relacionados com medicamento em imunoterapia prévia (por exemplo, inibidores de checkpoint, agentes coestimulatórios).
19. Metástases conhecidas ativas do sistema nervoso central. Participantes com metástases cerebrais estáveis previamente tratadas podem participar.