SB-4826 bei erwachsenen Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden soliden Tumoren oder Non-Hodgkin-Lymphomen

Einschlusskriterien:

1 - 18 Jahre und älter.

2 - In der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

3 - Phase 1 (Dosis-Eskalation): Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor oder Non-Hodgkin-Lymphome. Bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen muss eine Indikation für eine systemische Therapie bestehen, wie z.B.: Lokale Symptome aufgrund von progressiver oder massiver nodaler Erkrankung; Drohende oder bestehende Beeinträchtigung der normalen Organfunktion aufgrund von progressiver oder massiver Erkrankung; Vorhandensein von systemischen B-Symptomen (d.h. Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß); Vorhandensein von symptomatischer extranodaler Erkrankung, wie z.B. Ergüsse; Zytopenien aufgrund von Knochenmarkinfiltration, autoimmunhämolytischer Anämie oder Thrombozytopenie oder Hypersplenismus; Zunahme des Erkrankungstempos.

4 - Phase 2 (Dosis-Expansion/Kombinationstherapie): Histologisch oder zytologisch bestätigte Non-Hodgkin-Lymphome. Bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen muss eine Indikation für eine systemische Therapie bestehen, wie z.B.: Lokale Symptome aufgrund von progressiver oder massiver nodaler Erkrankung; Drohende oder bestehende Beeinträchtigung der normalen Organfunktion aufgrund von progressiver oder massiver Erkrankung; Vorhandensein von systemischen B-Symptomen (d.h. Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß); Vorhandensein von symptomatischer extranodaler Erkrankung, wie z.B. Ergüsse; Zytopenien aufgrund von Knochenmarkinfiltration, autoimmunhämolytischer Anämie oder Thrombozytopenie oder Hypersplenismus; Zunahme des Erkrankungstempos. Patienten müssen für eine Rituximab-Behandlung als Standardtherapie (zugelassen oder medizinisch akzeptiert) für NHL vorgesehen sein.

5 - Die Erkrankung des Teilnehmers ist nach Standardtherapien rezidiviert, hat unter diesen progrediert, der Patient kommt für diese nicht in Frage, ist dafür intolerant oder lehnt sie ab.

6 - Für solide Tumoren mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).

7 - Ausreichende hämatologische Parameter, es sei denn, die Zytopenie ist auf die Malignität zurückzuführen (z.B. Knochenmarkbeteiligung): Hämoglobin ≥ 8 g/dL; Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl oder ≥ 750/μl bei Duffy-Null-Phänotyp; Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl.

8 - Ausreichende Organfunktion definiert als: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min; Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 1,5-fache obere Normgrenze; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (für Teilnehmer mit bekanntem Gilbert-Syndrom muss direktes Bilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze sein).

9 - Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit vorheriger Therapie oder Erkrankung (außer Alopezie) haben sich auf Grad 2 oder weniger zurückgebildet.

10 - Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

11 - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ≤ 2

12 - Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Ist eine Frau ohne gebärfähiges Potenzial (WONCBP) ODER ist eine Frau mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP) und verwendet eine Verhütungsmethode, die hochwirksam ist (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr), mit geringer Benutzerabhängigkeit während der Studieninterventionsphase und für mindestens 1 Monat in der Monotherapiegruppe und 12 Monate in der SB-4826 plus Rituximab-Gruppe. Der 1-Monats-Zeitraum nach der letzten Studiendosis SB-4826 ist ein konservativer Zeitrahmen, basierend auf der Tatsache, dass 1 Woche 7 Halbwertszeiten entspricht. Kontraception nach der letzten Rituximab-Dosis ist für mindestens 12 Monate erforderlich. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z.B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten. Eine WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Studiendosis einen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml) mit negativem Ergebnis haben.

13 - Männliche Teilnehmer: Männliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie während der Studieninterventionsphase und für mindestens 3 Monate nach der letzten Studiendosis Folgendes zustimmen. Der 3-Monats-Zeitraum basiert auf der Spermatogenese (74 Tage) plus mindestens 1 Woche nach der letzten Studiendosis SB-4826 (1 Woche entspricht etwa 7 Halbwertszeiten). Für Rituximab sind keine Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Männliche Teilnehmer müssen auf die Spende von Sperma verzichten und entweder enthaltsam von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil sein (langfristig und beständig enthaltsam) und zustimmen, enthaltsam zu bleiben ODER zustimmen, ein Kondom zu verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau mit gebärfähigem Potenzial haben. Weibliche Partner von männlichen Teilnehmern, die WOCBP sind, dürfen hormonelle Verhütungsmittel verwenden und müssen eine Barrieremethode der Kontraception anwenden. Hinweis: Ein männlicher Teilnehmer gilt als zeugungsfähig, es sei denn, er hatte eine bilaterale Vasektomie mit dokumentierter Aspermie oder eine bilaterale Orchiektomie.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.
2. Anwendung von systemischer Krebstherapie (z.B. Chemotherapie, Immuntherapie, biologische, hormonelle Therapie) innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
3. Palliative Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studiendosis.
4. Anwendung von zellulärer Therapie innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Studiendosis.
5. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studiendosis.
6. Frühere Transplantation solider Organe.
7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studiendosis: Myokardinfarkt oder koronare Bypass-Operation, instabile Angina pectoris, schwere ventrikuläre Herzrhythmusstörung, die Medikation erfordert, Herzinsuffizienz nach New York Heart Association Klasse III oder IV, zerebrovaskulärer Insult oder schlecht kontrollierter Bluthochdruck.
8. Anamnese einer anderen Malignität in den letzten 2 Jahren außer vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Anus, Prostata, Blase, Brust oder indolenten Malignomen, die keine Behandlung erfordern.
9. Anamnese von oder aktiver chronischer Lebererkrankung, wie aktive Virushepatitis, medikamenten- oder alkoholbedingte Lebererkrankung, metabolisch assoziierte Steatohepatitis, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, primäre biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis oder eine andere vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestufte Lebererkrankung.
10. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe nach Fridericia > 470 ms.
11. Aktive Infektion, die eine Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studiendosis erforderlich macht.
12. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion unabhängig von der Virämie.
13. Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion mit einer Viruslast >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Screenings.
14. Aktive Autoimmunerkrankung, die >10 mg Prednison täglich oder Äquivalent, krankheitsmodifizierende Antirheumatika oder Immunsuppression erfordert.
15. Anwendung von Medikamenten, die als sensitive Substrate mit engem therapeutischen Index oder moderate sensitive Substrate, starke oder moderate Inhibitoren oder starke oder moderate Induktoren von Cytochrom P450 3A4/5 bekannt sind, oder sensitive Substrate oder Inhibitoren von P-Glykoprotein, Brustkrebs-Resistenzprotein oder organischem Anionentransport-Polypeptid 1B1/1B3 innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Studiendosis.
16. Erhalt eines Lebendimpfstoffs (z.B. Varizellen, Pneumokokken) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studiendosis.
17. Erhalt von Prüfpräparaten, einschließlich Arzneimitteln und Medizinprodukten, innerhalb von 21 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Studiendosis.
18. Anamnese von Grad-3- oder höhergradigen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen, die als arzneimittelbedingt durch frühere Immuntherapie angesehen wurden (z.B. Checkpoint-Inhibitoren, kostimulatorische Agenzien).
19. Bekannte aktive ZNS-Metastasen. Teilnehmer mit zuvor behandelten stabilen Hirnmetastasen können teilnehmen.