SB-4826 u dospělých účastníků s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory nebo non-Hodgkinovými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1 - Věk 18 let a starší.

2 - Schopnost podepsat informovaný souhlas.

3 - Fáze 1 (escalace dávky): Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický solidní tumor nebo non-Hodgkinovy lymfomy. U indolentních non-Hodgkinových lymfomů musí existovat indikace k systémové terapii, jako jsou: Lokální příznaky způsobené progresivním nebo objemným postižením uzlin; Hrozba nebo přítomnost narušení funkce normálního orgánu v důsledku progresivního nebo objemného onemocnění; Přítomnost systémových B příznaků (tj. horečky, úbytek hmotnosti, noční pocení); Přítomnost symptomatického extranodálního onemocnění, jako jsou výpotky; Cytopenie způsobená infiltrací kostní dřeně, autoimunitní hemolytickou anémií nebo trombocytopenií, nebo hypersplenismem; Zvýšení tempa onemocnění.

4 - Fáze 2 (rozšíření dávky/kombinační terapie): Histologicky nebo cytologicky potvrzené non-Hodgkinovy lymfomy. U indolentních non-Hodgkinových lymfomů musí existovat indikace k systémové terapii, jako jsou: Lokální příznaky způsobené progresivním nebo objemným postižením uzlin; Hrozba nebo přítomnost narušení funkce normálního orgánu v důsledku progresivního nebo objemného onemocnění; Přítomnost systémových B příznaků (tj. horečky, úbytek hmotnosti, noční pocení); Přítomnost symptomatického extranodálního onemocnění, jako jsou výpotky; Cytopenie způsobená infiltrací kostní dřeně, autoimunitní hemolytickou anémií nebo trombocytopenií, nebo hypersplenismem; Zvýšení tempa onemocnění. Pacienti musí být plánováni k léčbě rituximabem jako standardní léčbou (dle indikace nebo medicínsky přijaté) pro NHL.

5 - Zhoubný nádor účastníka po standardní léčbě relaboval, progredoval, pacient není kandidátem, je intoleranční nebo odmítá standardní léčebné postupy.

6 - U solidních nádorů alespoň jeden měřitelný léz podle hodnoticích kritérií pro solidní tumory (RECIST v1.1).

7 - Přiměřené hematologické parametry, pokud cytopenie nejsou způsobeny malignitou (tj. postižením dřeně): Hemoglobin ≥ 8 g/dL; Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mikrolitr nebo ≥ 750/mikrolitr u Duffy null fenotypu; Počet trombocytů ≥ 50 000/mikrolitr.

8 - Přiměřená funkce orgánů definovaná jako: Vypočítaná clearance kreatininu ≥ 60 mL/min; Sérová alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 1,5 × horní hranice normy; Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (pro účastníky se známým Gilbertovým syndromem musí být přímý bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy).

9 - Všechny nežádoucí účinky související s předchozí terapií nebo onemocněním (kromě alopecie) se upravily na stupeň 2 nebo méně.

10 - Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.

11 - Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group: ≤ 2

12 - Ženské účastnice: Ženská účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí jedna z následujících podmínek: Je ženou bez reprodukčního potenciálu (WONCBP) NEBO je ženou s reprodukčním potenciálem (WOCBP) a používá vysoce účinnou antikoncepční metodu (s mírou selhání <1 % za rok) s nízkou uživatelskou závislostí během období studijní intervence a po dobu alespoň 1 měsíce v monoterapeutické skupině a 12 měsíců ve skupině SB-4826 plus rituximab. Lhůta 1 měsíc po poslední studijní dávce SB-4826 je konzervativní časový rámec založený na skutečnosti, že 1 týden odpovídá 7 poločasům. Antikoncepce po poslední dávce rituximabu je vyžadována po dobu alespoň 12 měsíců. Výzkumník by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (např. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studijní intervence. WOCBP musí mít vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum s citlivostí alespoň 25 mIU/mL) negativní do 24 hodin před první dávkou studijního léku.

13 - Mužské účastníci: Mužští účastníci jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s následujícím během období studijní intervence a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední studijní dávce. Časový rámec 3 měsíců je založen na spermatogenezi (74 dní) plus alespoň 1 týden po poslední studijní dávce SB-4826 (1 týden je přibližně 7 poločasů). U rituximabu nejsou vyžadována žádná opatření. Mužští účastníci se musí zdržet darování spermatu a zároveň být zdrženliví v heterosexuálním styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (dlouhodobě a trvale zdrženliví) a souhlasit se zdrženlivostí NEBO souhlasit s použitím mužského kondomu při pohlavním styku se ženou s reprodukčním potenciálem. Ženským partnerkám mužských účastníků, které jsou WOCBP, je povoleno používat hormonální antikoncepci a musí mít bariérovou metodu antikoncepce. Poznámka: Mužský účastník je považován za schopného zplodit dítě, pokud neprodělal bilaterální vasektomii s dokumentovanou aspermii nebo bilaterální orchiektomii.

Vylučovací kritéria:

1. Neschopnost užívat perorální léky.
2. Použití systémové protinádorové terapie (např. chemoterapie, imunoterapie, biologické, hormonální terapie) do 21 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
3. Paliativní ozařování do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
4. Použití buněčné terapie do 60 dnů před první dávkou studijního léku.
5. Velký chirurgický výkon do 30 dnů před první dávkou studijního léku.
6. Předchozí transplantace solidního orgánu.
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně kteréhokoli z následujících do 6 měsíců před první dávkou studijního léku: infarkt myokardu nebo aortokoronární bypass, nestabilní angina pectoris, závažná komorová arytmie vyžadující medikaci, městnavé srdeční selhání podle Newyorských kardiologických kritérií třídy III nebo IV, cévní mozková příhoda nebo špatně kontrolovaná hypertenze.
8. Anamnéza jakéhokoli jiného maligního onemocnění v posledních 2 letech kromě kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla, anu, prostaty, močového měchýře, prsu nebo indolentních malignit, které nevyžadují léčbu.
9. Anamnéza nebo současné chronické jaterní onemocnění, jako je aktivní virová hepatitida, léky nebo alkoholem způsobené jaterní onemocnění, metabolická dysfunkcí asociovaná steatohepatitida, autoimunitní hepatitida, hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, primární biliární cholangitida, primární sklerozující cholangitida nebo jakékoli jiné jaterní onemocnění považované výzkumníkem za klinicky významné.
10. Průměrný korigovaný QT interval v klidu pomocí Fridericiova vzorce > 470 ms.
11. Aktivní infekce vyžadující léčbu do 14 dnů od první dávky studijního léku.
12. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C bez ohledu na viremii.
13. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience s virovou náloží >50 kopií/ml v době screeningu.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, chorobu modifikující antirevmatika nebo imunosupresi.
15. Použití léků, o kterých je známo, že jsou citlivé substráty s úzkým terapeutickým indexem nebo středně citlivé substráty, silné nebo střední inhibitory nebo silné nebo střední induktory cytochromu P450 3A4/5, nebo citlivé substráty nebo inhibitory P-glykoproteinu, proteinu rezistentního na rakovinu prsu nebo organického aniontransportujícího polypeptidu 1B1/1B3 do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijního léku.
16. Podání jakékoli živé vakcíny (např. plané neštovice, pneumokok) do 30 dnů od první dávky studijního léku.
17. Příjem výzkumných produktů, včetně léků a zařízení, do 21 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijního léku.
18. Anamnéza nežádoucích imunitně zprostředkovaných příhod stupně 3 nebo vyšších, které byly považovány za léčivem způsobené v souvislosti s předchozí imunoterapií (např. inhibitory kontrolních bodů, kostimulačními látkami).
19. Známé aktivní metastázy v centrálním nervovém systému. Účastníci s dříve léčenými stabilními metastázami v mozku se mohou účastnit.