SB-4826 hos voksne deltagere med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer eller non-Hodgkin lymfomer

Inklusionskriterier:

1 - 18 år eller ældre.

2- I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

3- Fase 1 (dosis-eskalering): Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret eller metastatisk solid tumor eller non-Hodgkin lymfomer. For indolente non-Hodgkin lymfomer skal der være en indikation for systemisk terapi såsom: Lokale symptomer på grund af progressiv eller bulky nodal sygdom; Trussel om eller nuværende kompromis af normal organfunktion på grund af progressiv eller bulky sygdom; Tilstedeværelse af systemiske B-symptomer (dvs. feber, vægttab, nattesved); Tilstedeværelse af symptomatisk extranodal sygdom, såsom effusioner; Cytopenier på grund af knoglemarvsinfiltration, autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni, eller hypersplenisme; En stigning i sygdomstempo.

4- Fase 2 (dosis-ekspansion/kombinationsbehandling): Histologisk eller cytologisk bekræftet non-Hodgkin lymfomer. For indolente non-Hodgkin lymfomer skal der være en indikation for systemisk terapi såsom: Lokale symptomer på grund af progressiv eller bulky nodal sygdom; Trussel om eller nuværende kompromis af normal organfunktion på grund af progressiv eller bulky sygdom; Tilstedeværelse af systemiske B-symptomer (dvs. feber, vægttab, nattesved); Tilstedeværelse af symptomatisk extranodal sygdom, såsom effusioner; Cytopenier på grund af knoglemarvsinfiltration, autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni, eller hypersplenisme; En stigning i sygdomstempo. Patienter skal planlægges at modtage rituximab som standardbehandling (på etiketten eller medicinsk accepteret) for NHL.

5- Deltagerens malignitet har recidiveret efter, er progressiv under, er ikke en kandidat for, er intolerant overfor, eller afviser standardbehandlinger.

6- For solid cancer, mindst én målebar læsion baseret på responsvurderingskriterier i solide tumour (RECIST v1.1).

7- Tilstrækkelige hematologiske parametre, medmindre cytopeni skyldes malignitet (dvs. knoglemarvsindvirkning): Hæmoglobin ≥ 8 g/dL; Absolut neutrofiltal ≥ 1000/mikroliter eller ≥ 750/mikroliter hvis Duffy null-fænotype; Thrombocyt-tal ≥ 50.000/mikroliter.

8- Tilstrækkelig organfunktion defineret som: Beregnet kreatinin clearance ≥ 60 mL/min; Serum alanin aminotransferase og aspartat aminotransferase ≤ 1,5 x øvre normalgrænse; Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (for deltagere med kendt Gilberts syndrom, skal direkte bilirubin være ≤ 1,5 x øvre normalgrænse).

9- Alle bivirkninger relateret til tidligere terapi eller sygdom (undtagen alopeci) er aftaget til grad 2 eller mindre.

10- Forventet levetid ≥ 3 måneder.

11- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: ≤ 2

12- Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og en af følgende betingelser gælder: Er en kvinde uden barnalderpotentiale (WONCBP) ELLER er en kvinde med barnalderpotentiale (WOCBP) og anvender en præventionsmetode, der er høj effektiv (med en fiaskorate på <1% pr. år), med lav brugerafhængighed under studieinterventionsperioden og i mindst 1 måned i monoterapigruppen og 12 måneder i SB-4826 plus rituximab-gruppen. Den 1-måneders periode efter den sidste studiedosis af SB-4826 er en konservativ tidsramme baseret på, at 1 uge svarer til 7 halveringstider. Prævention efter den sidste dosis rituximab er påkrævet i mindst 12 måneder. Investigatoren skal vurdere potentialet for præventionsmetodefiasko (f.eks. ikke-overholdelse, nyligt igangsat) i forhold til den første dosis af studieintervention. En WOCBP skal have en negativ højt følsom graviditetstest (urin eller serum med følsomhed på mindst 25 mIU/mL) inden for 24 timer før den første dosis af studielægemidlet.

13- Mandlige deltagere: Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende under studieinterventionsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste studiedosis. Den 3-måneders periode er baseret på spermatogenese (74 dage) plus mindst 1 uge efter den sidste studiedosis af SB-4826 (1 uge er cirka 7 halveringstider). Ingen forholdsregler er påkrævet for rituximab. Mandlige deltagere skal undlade at donere sæd plus enten afholde sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis) og acceptere at forblive afholdende ELLER acceptere at bruge en kondom, når de har seksuel omgang med en kvinde med barnalderpotentiale. Kvindelige partnere af mandlige deltagere, der er WOCBP, har lov til at bruge hormonprævention og skal have en barrieremetode til prævention. Bemærk: En mandlig deltager anses for at være i stand til at avle børn, medmindre han har haft en bilateral vasektomi med dokumenteret aspermi eller en bilateral orkiektomi.

Eksklusionskriterier:

1. Uformåen til at indtage oral medicin.
2. Brug af systemisk kræftbehandling (f.eks. kemoterapi, immunterapi, biologisk, hormonterapi) inden for 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere.
3. Palliativ strålebehandling inden for 7 dage før første dosis af studielægemidlet.
4. Brug af cellulær terapi inden for 60 dage før første dosis af studielægemidlet.
5. Stor kirurgi inden for 30 dage før første dosis af studielægemidlet.
6. Tidligere transplantation af solide organer.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive noget af følgende inden for 6 måneder før første dosis af studielægemidlet: myokardieinfarkt eller bypass-kirurgi, ustabil angina pectoris, alvorlig ventrikulær arytmi, der kræver medicin, kongestiv hjertesvigt efter New York Heart Association klasse III eller IV, cerebrovaskulært accident eller dårligt kontrolleret hypertension.
8. Historie med enhver anden malignitet i de seneste 2 år bortset fra fuldstændig resekeret non-melanom hudkræft eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, anus, prostata, blære, bryst eller indolente maligniteter, der ikke kræver behandling.
9. Historie med eller nuværende kronisk leversygdom, såsom aktiv viral hepatitis, lægemiddel- eller alkoholrelateret leversygdom, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, autoimmun hepatitis, hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa-1 antitrypsinmangel, primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis eller enhver anden leversygdom anset for klinisk signifikant af investigatoren.
10. Gennemsnitlig hvilende korrigeret QT-interval ved brug af Fridericias formel > 470 msek.
11. Aktiv infektion, der nødvendiggør behandling inden for 14 dage af første dosis af studielægemidlet.
12. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion uanset viremi.
13. Kendt historie med human immundefekt virusinfektion med viral load >50 kopier/ml på screenningstidspunktet.
14. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver >10 mg prednison dagligt eller ækvivalent, sygdomsmodificerende antireumatika eller immunosuppression.
15. Brug af lægemidler, der er kendt for at være følsomme snævre terapeutiske indeks eller moderate følsomme substrater, stærke eller moderate inhibitorer eller stærke eller moderate induktorer af cytochrom P450 3A4/5, eller følsomme substrater eller inhibitorer af P-glykoprotein, brystkræftresistente protein eller organisk anion-transporterende polypeptid 1B1/1B3 inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, før første dosis af studielægemidlet.
16. Modtagelse af enhver levende vaccine (f.eks. varicella, pneumokok) inden for 30 dage af første dosis af studielægemidlet.
17. Modtagelse af undersøgelsesprodukter, inklusive lægemidler og enheder, inden for 21 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før første dosis af studielægemidlet.
18. Historie med grad 3 eller højere immund-medierede bivirkninger, der blev anset for lægemiddelrelaterede til tidligere immunterapi (f.eks. checkpoint-inhibitorer, co-stimulatoriske midler).
19. Kendt aktiv centralnervesystem-metastaser. Deltagere med tidligere behandlede stabile hjerne metastaser kan deltage.