Kliininen ja laboratoriotutkimus ihmisistä, joilla on informatiivisia rauta- tai erytroidifenotyyppejä

Rauta- ja erytroidisolujen tutkimukset ovat antaneet perustavanlaatuisia näkemyksiä proteiinien rakennefunktioiden suhteista, energian aineenvaihdunnasta ja monien sairauksien molekyyliperustasta. Raudan tärkeyden perusteella hemoglobiinin tuotannossa erytropoieesin säätely ja raudan aineenvaihdunta liittyvät läheisesti toisiinsa, ja raudanpuuteanemia on edelleen yksi yleisimmistä sairauksista maailmanlaajuisesti. Sirppihemoglobiinin löytäminen epänormaalista elektroforeettisesta liikkuvuudesta merkitsi molekyylilääketieteen aikakauden alkua. Yhdistelmä-DNA-tekniikan ja sekvensointimenetelmien tulo johti erytroidisolujen karakterisointiin paljon pidemmälle kuin proteiiniin perustuvissa tutkimuksissa sisältäen geenirakenteen ja ilmentymisen. Erityisesti globiinigeenitutkimus on tarjonnut runsaasti tietoa nisäkäsgeenien ilmentymisestä, säätelystä ja eristämisestä. Viime aikoina raudan imeytymistä ja ihmiskauppaa koskevat tutkimukset tarjosivat uusia mahdollisuuksia kasvuun ja energian homeostaasiin tähtäävälle tutkimukselle. Genomiin perustuvia lähestymistapoja käytettiin myös suorien yhteyksien löytämiseen erytroidisolubiologian ja raudan homeostaasin välillä. Tästä syystä on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että perustavanlaatuiset kliiniset edistysaskeleet raudan ja erytroidibiologian alalla ovat perustuneet ihmisten huolelliseen tutkimukseen, jolla on informatiivisia fenotyyppejä. Kliinisesti perustuva genotyypin ja fenotyypin korrelaatio on todistettu, systemaattinen lähestymistapa taudin molekyyliperustan ymmärtämiseen.

Ihmisen genomin sekvensoinnin valmistuttua on nyt saavutettavissa täydellisempi, geneettisempi kuvaus sairaudesta. Ponnistelut haplotyyppien kartoittamiseen parantavat entisestään genotyyppifenotyyppikorrelaatiota suoraan kliinisistä näytteistä. Tässä suhteessa on jo saavutettu huomattavaa edistystä käyttämällä normaaleja ihmisen erytroidisoluja. Toisin kuin klassisissa tutkimuksissa, joissa on mukana yksittäisiä geenejä tai proteiineja, laskennallinen biologia ja korkean suorituskyvyn teknologiat mahdollistavat monimutkaisten erytroidifenotyyppien analysoinnin, mukaan lukien ne, joilla on vastaavia rautapatologioita. Nämä tiedot ovat korvaamattomia niiden molekyylimekanismien ymmärtämiseksi, jotka muuttuvat sairaustiloissa.

Tämän protokollan välitön tavoite on suorittaa fenotyyppianalyysit ihmisillä, joilla on informatiivisia rauta- tai erytroidifenotyyppejä. Näiden tutkimusten odotetaan johtavan yksityiskohtaiseen kliiniseen fenotyyppiin ja kliinisten näytteiden keräämiseen ja tallentamiseen jatkotutkimuksia varten. Lisäksi ennustamme jatkuvaa uusien teknologioiden kasvua, joita voidaan lopulta käyttää kliinisten näytteiden molekyyli- ja geneettiseen fenotyypitykseen (esimerkkejä ovat oligonukleotidisirut ja korkean suorituskyvyn massaspektroskopia). Tämän ennusteen perusteella aiomme käyttää täällä kerättyjä näytteitä arvioidaksemme näiden teknologioiden mahdollista kliinistä käyttöä, kun ne tulevat saataville. Lopullisena tavoitteena on löytää tunnisteita, jotka voivat ennustaa taudin patogeneesiä, vakavuutta tai kliinistä vastetta interventioon.