Raskausaikana käytettyjen malarialääkkeiden kokeilu Tansaniassa

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida SP:n terapeuttista tehoa ja turvallisuutta nykyisenä ensilinjan lääkkeenä ja kolmen muun mahdollisen vaihtoehtoisen yhdistelmän hoidossa komplisoitumattoman falciparum-malarian hoidossa raskauden aikana alueella, jolla on huomattava SP-resistenssi ja lisääntyvä HIV:n seroprevalenssi. Erityisesti tutkimuksessa verrataan kliinistä ja parasitologista vastetta seuraaviin lääkehoitoihin ja niiden sivuvaikutuksia:

1. SP
2. SP + amodiakiini (SPAQ)
3. Klooriproguaniili + dapsoni (lapdap)
4. Amodiakiini + artesunaatti (AQAS)

KOKEISUUNNITTELU

Ensisijainen päätepiste

Kokeilun ensisijainen päätepiste on hoidon epäonnistuminen. Tämä määritellään seuraavasti: -

Mikä tahansa seuraavista:

1. pelastushoidon tarve kliinisen heikkenemisen vuoksi, joka johtuu muuttuneesta herkkyydestä, kouristukset, jatkuva oksentelu, munuaisten vajaatoiminta, hengitysvaikeudet, Hb:n putoaminen alle 75 g/dl, tai tapauksissa, joissa alkuperäinen hemoglobiini oli alle 9 g/dl 20 % lähtöarvosta, jos alkuperäinen Hb oli alle 9 g/dl, milloin tahansa sisäänpääsyn aikana;
2. kuumeen jatkuminen parasitemian kanssa päivänä 32;
3. loiskuormituksen lisääminen päivänä 3;
4. epäonnistuminen loisten puhdistamisessa päivänä 7;
5. pelastuslääkitys toistuvaan malariaan ennen päivää 14;
6. diaparasiittipositiivisuus päivänä 14.

Toissijaiset päätepisteet

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat seuraavat:

1. Sikiökuoleman ilmaantuvuus hoidon aikana, joka määritellään Doppler-menetelmällä arvioituna sikiön sydämenlyönnin puuttumisena
2. Hoitoa vaativa hypoglykemia
3. Loisten uusiutuminen tai uudelleeninfektio päivänä 28
4. Loisten poisto päivänä 3
5. Hemoglobiinin palautumistaso päivänä 14
6. Kuumeen poistumisaika
7. Perinataalisen ja vastasyntyneen kuolleisuuden ilmaantuvuus, arvioitu 4-6 viikkoa synnytyksen määräajan jälkeen
8. Kliinisesti ilmeinen vastasyntyneen poikkeavuus, arvioitu 4-6 viikkoa synnytyksen määräajan jälkeen
9. Istukan malaria
10. Ennenaikainen toimitus
11. Muut haittatapahtumat hoidon aikana

Oikeudenkäynti

1. Tämä on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa on neljä haaraa
2. Ensisijaista päätepistettä arvioiva dialukija on sokea hoidon kohdentamiselle, ja analyysi suoritetaan hoitoaikeen perusteella.
3. Kaikkien tutkimusohjelmien annosten suoraa havainnointia (DOT) käytetään
4. Läpipainopakkauksiin pakattuja lääkeannoksia, joihin on merkitty potilasnumero, käytetään mahdollisuuksien mukaan.
5. Potilaiden valinta ja poisto

Raskaana olevat naiset, joilla on lievä tai keskivaikea, diatestattu, falciparum-malaria, rekrytoidaan Muhezan (Teule) sairaalan äitiys- ja lapsenterveysklinikan synnytystä edeltävästä siivestä (ANC). Tällä klinikalla käy raskaana olevat naiset Muhezan kylästä ja ympäröivistä kylistä. Klinikalla olevat sairaanhoitajat haastattelevat kaikkia kuumeisia naisia ​​ja naisia, joilla on äskettäin (viimeisen 24 tunnin aikana) kuumetta, ja ne, joilla on todennäköinen malariadiagnoosi, ohjataan tutkimusryhmään. Myös ne, joilla on lievän tai keskivaikean anemian merkkejä/oireita, ohjataan. Tutkimusryhmän lääkäri haastattelee ja tutkii kaikki lähetteet uudelleen samanaikaisten infektioiden sulkemiseksi pois. Tehdään kaksoisnäytteitä paksusta ja ohuesta verestä, Giemsa värjätään pH:ssa 7,2 ja tutkitaan mikroskooppisesti. Osallistumiskriteerit täyttäville lähetetään suostumuslomake ja heidät rekisteröidään suostumuksen saatuaan.

Sisällyttämiskriteerit

Raskaana oleva nainen, jolla on:

joko positiivinen verikokeen P.falciparum, jossa on vähintään 1000 aseksuaalista loista/uL oireettomalla naisella tai jokin seuraavista oireista 2 päivän sisällä ennen konsultaatiota: kuumetta; päänsärky, oksentelu, vilunväristykset/jäykkyys ja/tai jokin seuraavista merkeistä: lämpötila >37,50 C ja <39,50 C, Hb > 5 ja < 9 g/dl) yhdessä P. falciparum parasitemian kanssa missä tahansa tiheydessä

ja (molemmissa tapauksissa) seuraavat:

1. ei ole poissulkemiskriteeriä (katso alla)
2. on 14-34 viikkoa raskaana ANC-klinikalle tai OPD:lle saapumispäivänä;
3. jolla on elinkelpoinen sikiö, jonka määrittää sonicaid- tai pinnard-laitteen sikiön syke (sikiön sydämenlyöntiä kuullaan vasta 14 viikon iässä)
4. pystyy ottamaan tutkimuslääkkeitä suun kautta
5. pystyy osallistumaan määrättyinä päivinä seurantaklinikalle ja toimittamaan näytteitä
6. antaa tietoon perustuvan kirjallisen tai todistajan suullisen suostumuksen osallistua itse ja myös vanhempansa/huoltajansa kautta, jos hän on alle 15-vuotias (Tansanian lain mukaisesti)

Yli 34 viikkoa olevat poissuljetut, koska ne ovat lähellä termiä ja voivat synnyttää 28 päivän seurantajakson aikana.

Poissulkemiskriteerit

Poissulkemiskriteereitä ovat: -

1. malarian vakavat ja monimutkaiset muodot (WHO:n 1996 määritelmän mukaisesti);
2. raskaus ensimmäisen kolmanneksen aikana;
3. sekaplasmodiaalinen infektio;
4. monimutkainen raskaus, esim. raskauden toksemian merkit/oireet;
5. 23 tai enemmän abortteja tai kuolleena syntyneitä;
6. samanaikaisen taudin esiintyminen peittävä hoitovasteen arviointi;
7. raskauden aikana vasta-aiheisten lääkkeiden nauttiminen, esim. tetrasykliini, kotrimoksatsoli tai makrolidiantibiootti;
8. tehokkaan malariavastaisen vaikutuksen omaavien lääkkeiden nauttiminen viimeisen 2 viikon aikana.
9. merkittävästi epänormaalit lähtötilanteen hematologiat (paitsi anemia) tai kliinisen kemian parametrit, esim. laboratoriotodisteet munuaisten vajaatoiminnasta (seerumin kreatiniini > 2 mg/dl) tai hepatiitti (alaniiniaminotransferaasi ALT > 5 kertaa normaalin yläraja);
10. aiempi osallistuminen tutkimukseen: Naisille, joilla on toinen malariajakso 28 päivän seurantajakson jälkeen, tallennetaan tiedot ja heille tarjotaan kiniiniä, mutta heitä ei rekisteröidä uudelleen.
11. monisikiöiset raskaudet, esim. kaksoset
12. Äiti 38 vuotta tai vanhempi

Malariapotilaita, jotka eivät osallistu tutkimukseen, koska he täyttävät poissulkemiskriteerin, hoidetaan hoitavan lääkärin määräämällä optimaalisella tavalla. Yleensä ne, joilla on vaikea sairaus, saavat parenteraalista kiniiniä, kun taas ne, joilla on lievä sairaus, saavat SP:tä.

Peruuttamiskriteerit

Peruuttamiskriteereitä ovat: -

1. suostumuksen peruuttaminen tai määrätyn tutkimusohjelman noudattamatta jättäminen;
2. muiden Plasmodium-lajien esiintyminen;
3. oksentelu tunnin sisällä uudelleen annostelusta;

4. protokollan rikkominen.

   Jos potilas on otettava pois hoitovaiheen aikana, tutkimuslääkkeen anto keskeytetään. Jos potilas on edelleen parasitaemia, kiniiniä annetaan pelastushoitona, ellei ole kliinisiä syitä käyttää jotakin muuta lääkettä. Hoitovaiheen ulkopuolella tapahtuvien vetäytysten osalta ryhmä suorittaa kaikki turvallisuuden ja tehon arviointimittaukset, jotka olisi suoritettu seuraavalla sovitulla käynnillä, ja sama pätee synnytyksen yhteydessä (ellei potilasta ole eksynyt seurantaan).

5. Potilaat, joiden hoito epäonnistuu, hoidetaan pelastushoidolla ja ne lasketaan hoidon epäonnistumisiksi (katso yllä).

POTILASTEN HOITO

Opiskeluohjelmat

Tutkimuslääkkeet ostetaan tai hankitaan hyvämaineisista lähteistä Good Manufacturing Practice (GMP) -periaatteen mukaisesti. Annokset perustuvat potilaan painoon (kg) ja aikataulu on alla oleva.

1. SP (sulfadoksiini 25 mg/kg stat) (SP)
2. SP (sulfadoksiini 25 mg/kg stat) + amodiakiini (10 mg/kg x 3 päivää) (SPAQ)
3. Klooriproguaniili-dapsoni (1,2 mg/kg ja 2,4 mg/kg 3 päivää) [Lapdap]
4. Amodiakiini (10 mg/kg x 3 päivää) + artesunaatti (4 mg/kg x 3 päivää) (AQAS)