Próba leków przeciwmalarycznych stosowanych w ciąży w Tanzanii

Celem tego badania jest ocena skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa SP jako obecnego leku pierwszego rzutu oraz trzech innych potencjalnych alternatywnych kombinacji w leczeniu niepowikłanej malarii falciparum podczas ciąży, na obszarze o znacznym poziomie oporności na SP i rosnącej seroprewalencji HIV. W szczególności badanie będzie porównywać odpowiedź kliniczną i parazytologiczną oraz skutki uboczne następujących schematów leczenia:

1. Sp
2. SP + amodiachina (SPAQ)
3. Chlorproguanil + dapson (Lapdap)
4. Amodiachina + artesunate (AQAS)

PROJEKT PRÓBNY

Główny punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania będzie niepowodzenie leczenia. Zostanie to zdefiniowane jako: -

Którykolwiek z:

1. konieczność leczenia ratunkowego z powodu pogorszenia stanu klinicznego objawiającego się zaburzeniami czucia, drgawkami, uporczywymi wymiotami, zaburzeniami czynności nerek, niewydolnością oddechową, spadkiem Hb poniżej 75 g/dl lub w przypadkach, gdy początkowe stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 9 g/dl kropla 20% od początkowej Hb, jeśli początkowa Hb była mniejsza niż 9 g/dl, w dowolnym momencie przyjęcia;
2. utrzymywanie się gorączki z parazytemią w dniu 32;
3. zwiększenie ilości pasożytów w dniu 3;
4. brak usunięcia pasożytów w dniu 7;
5. lek ratunkowy na nawracającą malarię przed 14 dniem;
6. przesuń wynik pozytywny na obecność pasożyta w dniu 14.

Drugorzędowe punkty końcowe

Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować:

1. Częstość obumarcia płodu podczas leczenia, zdefiniowana jako brak bicia serca płodu w badaniu dopplerowskim
2. Hipoglikemia wymagająca leczenia
3. Nawrót pasożyta lub ponowna infekcja w dniu 28
4. Usuwanie pasożytów w dniu 3
5. Poziom regeneracji hemoglobiny w dniu 14
6. Czas ustąpienia gorączki
7. Częstość umieralności okołoporodowej i noworodkowej oceniana 4-6 tygodni po terminie porodu
8. Klinicznie widoczna nieprawidłowość noworodka, oceniana 4-6 tygodni po terminie porodu
9. Malaria łożyskowa
10. Przedterminowa dostawa
11. Inne działania niepożądane podczas leczenia

Proces sądowy

1. Będzie to randomizowana, kontrolowana próba z czterema ramionami
2. Czytnik slajdów oceniający pierwszorzędowy punkt końcowy będzie ślepy na przydział leczenia, a analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia
3. Zastosowana zostanie Bezpośrednia Terapia Obserwowana (DOT) wszystkich dawek badanych schematów
4. W miarę możliwości stosowane będą dawki leków zapakowane w blistry, oznaczone numerem pacjenta.
5. Wybór i wycofanie pacjentów

Kobiety w ciąży z łagodną lub umiarkowaną, potwierdzoną przez slajdy malarią falciparum będą rekrutowane ze skrzydła przedporodowego (ANC) kliniki Zdrowia Matki i Dziecka (MCH) w szpitalu Muheza (Teule). Przychodnia ta odwiedza kobiety w ciąży z gminy Muheza i okolicznych wiosek. Pielęgniarki uczestniczące w klinice przeprowadzą wywiady ze wszystkimi kobietami z gorączką oraz z kobietami, u których w ostatnim czasie (w ciągu ostatnich 24 godzin) wystąpiła gorączka, a osoby z prawdopodobną diagnozą malarii zostaną skierowane do zespołu badawczego. Osoby z oznakami/objawami niedokrwistości łagodnej do umiarkowanej również zostaną skierowane. Wszyscy skierowani zostaną ponownie przesłuchani i zbadani przez lekarza zespołu badawczego w celu wykluczenia współistniejących infekcji. Zostaną wykonane duplikaty grubych i cienkich rozmazów krwi, barwione Giemsą przy pH 7,2 i zbadane mikroskopowo. Formularz zgody zostanie przekazany osobom spełniającym kryteria włączenia i zostaną one zapisane po wyrażeniu zgody.

Kryteria przyjęcia

Kobieta w ciąży, która ma:

dodatni rozmaz krwi w kierunku P. falciparum z co najmniej 1000 pasożytów bezpłciowych/ul u kobiety bezobjawowej lub którykolwiek z następujących objawów w ciągu 2 dni przed konsultacją: gorączka w wywiadzie; ból głowy, wymioty, dreszcze i/lub którykolwiek z następujących objawów: temperatura >37,50C i <39,50C, Hb >5 i <9 g/dl) razem z P. falciparum parasitemia w dowolnej gęstości

oraz (w obu przypadkach) co następuje:

1. nie ma kryterium wykluczenia (patrz poniżej)
2. jest w 14-34 tygodniu ciąży w dniu zgłoszenia się do poradni ANC lub POZ;
3. ma żywotny płód, określony przez obecność bicia serca płodu przez sonicaid lub pinnard (bicie serca płodu nie jest słyszalne do 14 tygodnia)
4. jest w stanie przyjmować badane leki drogą doustną
5. jest w stanie uczestniczyć w określonych dniach w poradni kontrolnej i dostarczyć próbki
6. wyraża świadomą pisemną lub ustną zgodę w obecności świadka na udział samodzielnie, a także za pośrednictwem swojego rodzica/opiekuna, jeśli ma mniej niż 15 lat (zgodnie z prawem Tanzanii)

Te > 34 tygodnie są wykluczone, ponieważ zbliżają się do terminu porodu i mogą rodzić w ciągu 28-dniowego okresu obserwacji.

Kryteria wyłączenia

Kryteria wykluczenia obejmują:

1. ciężkie i skomplikowane postacie malarii (zgodnie z definicją WHO, 1996);
2. ciąża w pierwszym trymestrze;
3. mieszana infekcja plazmatyczna;
4. powikłana ciąża m.in. oznaki/objawy zatrucia ciążowego;
5. 23 lub więcej aborcji lub martwych urodzeń;
6. obecność współistniejącej choroby maskującej ocena odpowiedzi na leczenie;
7. przyjmowanie leków przeciwwskazanych w ciąży, m.in. tetracyklina, kotrimoksazol lub antybiotyk makrolidowy;
8. przyjmowanie leków o skutecznym działaniu przeciwmalarycznym w ciągu ostatnich 2 tygodni.
9. znacząco nieprawidłowa wyjściowa hematologia (z wyjątkiem niedokrwistości) lub parametry chemii klinicznej, np. laboratoryjne dowody na zaburzenie czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl) lub zapalenie wątroby (aminotransferaza alaninowa ALT >5 razy górna granica normy);
10. poprzedni udział w badaniu: Kobiety, u których wystąpił drugi epizod malarii po zakończeniu 28-dniowej obserwacji, zostaną zarejestrowane i otrzymają chininę, ale nie zostaną ponownie włączone.
11. ciąże mnogie, np. bliźnięta
12. Matka w wieku 38 lat lub starsza

Chorzy na malarię, którzy nie zgłoszą się do badania z powodu spełnienia kryterium wykluczenia, będą leczeni w optymalny sposób ustalony przez lekarza prowadzącego. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z ciężką chorobą otrzymają pozajelitową chininę, podczas gdy osoby z łagodną postacią choroby otrzymają SP.

Kryteria wycofania

Kryteria wycofania obejmują: -

1. cofnięcia zgody lub nieprzestrzegania przydzielonego schematu badania;
2. pojawienie się innych gatunków Plasmodium;
3. wymioty w ciągu godziny po ponownym podaniu;

4. naruszenie protokołu.

   Jeśli konieczne będzie wycofanie pacjenta z fazy leczenia, podawanie badanego leku zostanie przerwane. Jeśli pacjent nadal cierpi na parazytemię, chinina zostanie podana jako terapia ratunkowa, chyba że istnieją kliniczne przesłanki do zastosowania innego leku. W przypadku wycofania poza fazą leczenia zespół przeprowadzi wszystkie pomiary oceny bezpieczeństwa i skuteczności, które zostałyby przeprowadzone podczas następnej zaplanowanej wizyty i to samo będzie miało zastosowanie podczas porodu (chyba że pacjentka zostanie utracona w celu obserwacji).

5. Pacjenci, u których leczenie zakończy się niepowodzeniem, będą leczeni ratunkowo i liczeni jako niepowodzenie leczenia (patrz wyżej).

LECZENIE PACJENTÓW

Schematy studiowania

Badane leki będą kupowane lub pozyskiwane z renomowanych źródeł z dobrą praktyką wytwarzania (GMP). Dawki będą oparte na masie ciała (kg) pacjenta, a schemat będzie jak poniżej.

1. SP (sulfadoksyna 25mg/kg stat)(SP)
2. SP (sulfadoksyna 25mg/kg stat) + Amodiachina (10mg/kg x 3 dni) (SPAQ)
3. Chlorproguanil-dapson (odpowiednio 1,2 mg/kg i 2,4 mg/kg przez 3 dni) [Lapdap]
4. Amodiachina (10mg/kg x 3 dni) + Artesunate (4mg/kg x 3 dni) (AQAS)