Memantiini ja Downin syndrooma

Yli 40-vuotiailla kaikilla Downin oireyhtymää sairastavilla ihmisillä on merkittäviä muutoksia aivoissa, jotka ovat samanlaisia ​​kuin Alzheimerin taudissa, ja useimmilla on erittäin suuri riski saada kliininen dementia, johon liittyy toiminnan ja kognitiivisten kykyjen asteittainen heikkeneminen.

Aivojen kaikissa keskeisissä kemiallisissa viestintäjärjestelmissä tapahtuu muutoksia, kun ihmisille kehittyy Alzheimerin tauti. Yhtä kaikkialla esiintyvistä kemiallisista viestintäjärjestelmistä, jota esiintyy suurimmassa osassa aivojen hermosoluja, kutsutaan glutamatergiseksi järjestelmäksi. Tässä järjestelmässä hermopäätteissä olevia pääreseptoreita kutsutaan glutamaattireseptoreiksi. Tietyissä olosuhteissa, yleensä kun tietyt aivojen osat ovat vaurioituneet, nämä reseptorit voivat johtaa hermosolujen "ylipalamiseen", jolla on tuhoisia seurauksia. Tämä voi johtaa useiden myrkyllisten kemiallisten molekyylien muodostumiseen, jotka johtavat hermosolujen lisävaurioihin (kuten fosfolipaasit, proteaasit, typpioksidisyntaasit, tulehdukselliset molekyylit ja vapaat radikaalit), joita yleensä kutsutaan eksitotoksiseksi. Memantiini estää patologisesti kohonneiden glutamaattipitoisuuksien vaikutukset, jotka voivat johtaa hermosolujen toimintahäiriöihin, ja tällä tavalla sen uskotaan estävän pääasiallisen glutamaatin eksitotoksisuuskohdan hermosoluissa.

Alzheimerin tautia sairastavilla ihmisillä tehdyt satunnaistetut kliiniset tutkimukset osoittavat, että memantiini hidastaa merkittävästi toiminnallisten ja kognitiivisten häiriöiden etenemistä. Memantiinille on nyt myönnetty lupa keskivaikean Alzheimerin taudin hoitoon näiden kokeiden perusteella. Oletamme, että iäkkäät Downin syndroomaa sairastavat ihmiset hyötyisivät erityisesti memantiinihoidosta, osittain siksi, että aivoissa esiintyy suuria määriä Alzheimerin taudin muutoksia ja osittain siksi, että Downin oireyhtymää sairastavilla aikuisilla on osoitettu liiallista glutamaattireseptoriaktiivisuutta.

Äskettäisessä tutkimuksessa arvioimme 122 Downin oireyhtymää sairastavaa henkilöä käyttämällä äskettäin kehitettyä neuropsykometristä testisarjaa (Downin oireyhtymän huomio-, muisti- ja toimeenpanotoimintoparisto -DAME-akku, Margallo-Lana 2002a,b). Downin syndroomaa sairastavien yli 40-vuotiaiden, joilla ei ole dementiaa, määrä laski 11 % vuoden aikana, mikä osoittaa, että etenevä kognitiivinen heikkeneminen edeltää dementiaa (täten tarjoaa tärkeän mahdollisuuden ennaltaehkäisyyn) ja että nämä mittaukset ovat herkkiä kognitiivisille muutoksille ajan myötä. kokeilu dementian ehkäisyn arvioimiseksi on mahdollista nykyisillä arviointitoimenpiteillä.

Opintosuunnitelma:

Osallistujille annetaan memantiinia tai lumetablettia 52 viikon ajan. Vinoutumisen välttämiseksi osallistujat jaetaan lume- tai memantiiniryhmään satunnaisesti (tämä on satunnaistettu tutkimus), eikä kukaan tutkijoista tai osallistujista tiedä, mitä hoitoa ihmiset saavat (tutkimus on kaksoissokkoutettu). Hätätilanteessa tutkijat voivat kuitenkin ottaa yhteyttä tutkimusapteekkiin selvittääkseen, saiko tietty osallistuja memantiinia vai valetablettia. Plasebo- ja memantiiniryhmiä verrataan tutkimuksen lopussa (tutkimus on lumelääkevertailu), jotta nähdään, onko memantiini parempi kuin pilleri. Memantiinin tehoa arvioidaan vertaamalla pisteiden muutosta alkuarviointien ja seurantajakson arvioiden välillä viikkojen 12, 26 ja 52 välillä. Näin ollen osallistujaa arvioidaan 4 kertaa.

Arviot:

Kliinisen historian ja standardoitujen tietojen, kuten mahdollisten haittatapahtumien, keräämisen lisäksi arviointi sisältää:

1. Muistin, huomion ja suunnittelukyvyn arviointi:

   Muistia, huomiokykyä ja toimeenpanokykyä (suunnittelukykyjä) arvioidaan suorilla testeillä osallistujien kanssa käyttämällä DAME-akkua. DAME-akku on validoitu mittariksi, joka on herkkä muutoksille iäkkäillä Downin syndroomaa sairastavilla ihmisillä. Pisteiden vaihteluväli on 0-241, ja useimmat lievästi tai kohtalaisesti oppimisvammaiset voivat suorittaa sen 45 minuutissa. Testin uusintatesti ja arvioijien välinen luotettavuus on XX ja YY.

2. Dementian kehittyminen:

   Dementian diagnosoinnin helpottamiseksi käytämme kehitysvammaisille (DMR) tarkoitettua dementiakyselylomaketta. Tämä on standardoitu, validoitu ja luotettava työkalu, joka on erityisesti kehitetty auttamaan dementian arvioinnissa ihmisillä, joilla on lieviä tai keskivaikeita oppimisvaikeuksia. Se on informanttipohjainen kyselylomake, joka koostuu 50 kohdasta, jotka perheen tai henkilökunnan on täytettävä tuntemastaan ​​potilaasta. Kohteet on järjestetty 8 ala-asteikkoon: lyhytaikainen muisti; pitkäaikaismuisti; tilallinen ja ajallinen suuntautuminen; puhe; käytännön taitoja; mieliala; aktiivisuus ja kiinnostus; käyttäytyminen ja häiriö. Pisteiden vaihteluväli on 0-104 ja se voidaan suorittaa 15-20 minuutissa. Arvioijien välinen luotettavuus on 0,76.

3. Dementian diagnoosi:

   Kaksi asiantuntijaa (tohtori Margallo-Lana, tohtori Prasher) käyttävät kansainvälisen tautiluokituksen 10. versioon (ICD 10) perustuvia standardoituja dementian diagnosointikriteereitä uusien tapausten tunnistamiseen. Dementian arviointi tehdään lähtötilanteessa, viikolla 26 ja viikolla 52.

   Dementian diagnoosi perustuu hoitovammaisten henkilöiden dementiakyselyn (DMR) avulla toimittamiin kliinisiin tietoihin.

4. Itsenäinen toiminta:

   Itsenäistä toimintaa arvioidaan käyttämällä Adaptive Behavioral Scalea (ABS, Nihira, 1974). Tämä on informanttipohjainen väline, ja se on osa American Association on Mental Deficiency -järjestön (Nihira, 1974) käyttämää arviointia arvioidakseen oppimisvaikeuksista kärsivien ihmisten päivittäisiä elämäntaitoja. ABS mittaa kymmentä itsehoitoon ja sosiaalisuuteen liittyvää osaamisryhmää. Kymmenen osaamisryhmää: itsenäinen toiminta, fyysinen kehitys, taloudellinen toiminta, kielen kehitys, numerot ja aika, kotitoiminta, ammatillinen toiminta, itseohjautuminen, vastuullisuus ja sosiaalisuus. ABS:n testi-uudelleentestin luotettavuus on 0,96, mikä on erittäin hyvä. Pisteiden vaihteluväli on 0-280.

5. Elämänlaatu:

   Elämänlaatua arvioidaan elämänlaadulla Alzheimerin taudissa (Logsdon et al. 1998). Tämä asteikko on kehitetty erityisesti mittaamaan dementiaa sairastavien ihmisten elämänlaatua. Se koostuu 13 osasta, jotka mittaavat fyysistä kuntoa, mielialaa, muistia, toiminnallisia kykyjä, ihmissuhteita, kykyä osallistua mielekkääseen toimintaan, taloudellista tilannetta sekä globaaleja arvioita itsestä ja elämänlaadusta kokonaisuutena. Vastausvaihtoehdot ovat 4 pisteen monivalintavaihtoehtoja (1 = huono, 4 = erinomainen). Asteikkopisteet vaihtelevat 13:sta 52:een, korkeammat pisteet osoittavat parempaa elämänlaatua.

6. Globaali muutos:

   Clinician's Global Impression of Change (CGI/C) on ollut yksi yleisimmin käytetyistä testeistä arvioitaessa yleistä muutosta kliinisissä tutkimuksissa (Guy, 1976). Tämän tyyppisen mittauksen pätevyys perustuu kokeneen kliinikon kykyyn havaita kliinisesti merkityksellisiä potilaan yleisen kliinisen tilan vähäpätöisiä muutoksia vastaan. Näiden yksinkertaisten asteikkojen on osoitettu olevan huomattavan herkkiä muutoksille koliiniesteraasi-inhibiittorikokeissa (Schneider, 1997).

7. Standardoitu aikataulu sivuvaikutusten/haittatapahtumien seuraamiseksi.

Osallistujat:

180 yli 40-vuotiasta DS-potilasta (dementiaa tai ilman), joilla on lievä tai keskivaikea oppimisvaikeus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu malli.

Aiheeseen liittyvät biokemialliset tutkimukset:

Verinäytteet (10 ml) otetaan lähtötilanteessa ja lopullisessa seuranta-arvioinnissa. Verestä tulee neljä erilaista komponenttia: plasma, verihiutaleet, punaiset ja valkoiset verisolut.

Aminohappovälittäjäaineiden aspartaatin ja glutamaatin pitoisuudet plasmassa mitataan yhdessä glutamaatin verisoluihin (verihiutaleisiin) imeytymisnopeuden kanssa. Myös glutamaatin kykyä sitoutua verihiutaleiden reseptoreihin (erityisesti NMDA-reseptoriin - glutamaattireseptorin alatyyppiin) arvioidaan myös. Nämä tutkimukset määrittävät, suojaako memantiini glutamatergistä siirtoa ja muuttaako se sitä.

Plasman amyloidipitoisuudet (Abeta-lajit 1-40/1-42), proteiini, joka tyypillisesti kerääntyy Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten aivoihin, mitataan myös yhdessä amyloidin esiasteproteiinin (APP) pitoisuuksien kanssa plasmassa. Alustavia tutkimuksia tehdään myös sen selvittämiseksi, säätelevätkö verihiutaleiden glutamaattireseptorit (NMDA-reseptorit) APP/Abetan vapautumista.

Tutkimuksessa selvitetään myös geneettisiä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa Alzheimerin taudin riskiin Downin syndroomaa sairastavilla ihmisillä. Kaikki tunnistetut geneettiset tekijät tutkitaan sen selvittämiseksi, voivatko ne ennustaa vasteen hoitoon.

Nämä tutkimukset auttavat määrittämään, muuttaako memantiini proteiinien kertymistä aivoihin, jotka ovat tyypillisiä Alzheimerin taudille ihmisillä, joilla on Downin oireyhtymä.

DS-potilaiden omaisten ja omaishoitajien kuluttajapaneelit ovat olleet mukana protokollien kehittämisessä ja tietolomakkeiden kirjoittamisessa.