Memantin és Down-szindróma

40 év felett minden Down-szindrómás ember agyában az Alzheimer-kórhoz hasonló jelentős változások lépnek fel, és legtöbbjüknél nagyon nagy a kockázata a klinikai demencia kialakulásának, amely a funkciók és a kognitív képességek fokozatos hanyatlásával jár.

Az agyban az összes kulcsfontosságú kémiai hírvivő rendszer megváltozik, ahogy az emberekben Alzheimer-kór alakul ki. Az egyik leginkább mindenütt jelenlévő kémiai hírvivő rendszer, amely az agy idegsejtjeinek többségén található, a glutamáterg rendszer. Ebben a rendszerben az idegvégződéseken található fő receptorokat glutamát receptoroknak nevezik. Bizonyos körülmények között, általában amikor az agy bizonyos részei megsérülnek, ezek a receptorok az idegsejtek "túlégéséhez" vezethetnek, ami katasztrofális következményekkel jár. Ez számos mérgező kémiai molekula képződését eredményezheti, amelyek az idegsejtek további károsodásához vezetnek (például foszfolipázok, proteázok, nitrogén-monoxid-szintázok, gyulladásos molekulák és szabad gyökök), amelyeket általában excitotoxicitásnak neveznek. A memantin blokkolja a glutamát kórosan megemelkedett tónusos szintjének hatásait, ami az idegsejtek működési zavarához vezethet, és így vélhetően blokkolja a glutamát fő excitotoxicitási helyét az idegsejteken.

Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek körében végzett randomizált klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a memantin jelentősen lelassítja a funkcionális és kognitív károsodások progresszióját. E vizsgálatok alapján a memantint mostanra engedélyezték a közepesen súlyos-súlyos Alzheimer-kór kezelésére. Feltételezzük, hogy a Down-szindrómás idősek számára különösen előnyös lenne a memantin-kezelés, részben az agyban jelenlévő Alzheimer-kór nagyszámú változása miatt, részben pedig azért, mert Down-szindrómás felnőtteknél túlzott glutamátreceptor-aktivitást mutattak ki.

Egy közelmúltban végzett tanulmányban 122 Down-szindrómás személyt értékeltünk az újonnan kifejlesztett neuropszichometrikus tesztkészlettel (a Down-szindróma figyelem, memória és végrehajtó funkció akkumulátora - DAME akkumulátor, Margallo-Lana 2002a, b). A 40 év feletti, demenciával nem rendelkező Down-szindrómás betegek 11%-os csökkenést tapasztaltak egy év alatt, ami azt jelzi, hogy a progresszív kognitív hanyatlás megelőzi a demenciát (ezért fontos lehetőséget kínál a megelőzésre), és hogy ezek a mérések érzékenyek a kognitív változásokra az idő múlásával. a jelenlegi értékelési intézkedésekkel megvalósítható egy kísérlet a demencia megelőzésének értékelésére.

Dizájnt tanulni:

A résztvevők Memantint vagy placebót (hatóanyag nélküli tablettát) kapnak 52 héten keresztül. Az elfogultság elkerülése érdekében a résztvevőket véletlenszerűen beosztják a placebo- vagy a Memantine-csoportba (ez egy randomizált vizsgálat), és a kutatók vagy a résztvevők egyike sem fogja tudni, hogy az emberek milyen kezelésben részesülnek (a vizsgálat kettős vak). Vészhelyzetben azonban a vizsgálók felvehetik a kapcsolatot a vizsgálati gyógyszerészrel, hogy megtudják, egy adott résztvevő kapott-e Memantint vagy a hamis tablettát. A placebo- és a Memantin-csoportot a vizsgálat végén összehasonlítják (a vizsgálat placebo-kontroll), hogy kiderüljön, hogy a memantin jobb-e, mint a hamis tabletta. A Memantine hatékonyságát a kezdeti és a 12., 26. és 52. héten végzett követési időszak értékelései közötti pontszámok változásának összehasonlításával értékelik. Így a résztvevőt 4 alkalommal értékelik.

Értékelések:

A klinikai anamnézis és a szabványosított információk, például a mellékhatások összegyűjtése mellett az értékelés a következőket tartalmazza:

1. A memória, a figyelem és a tervezési képesség felmérése:

   A memória, a figyelem és a végrehajtó funkciók (tervezési képességek) értékelése közvetlen teszteléssel történik a résztvevőkkel a DAME akkumulátor használatával. A DAME akkumulátort olyan intézkedésként validálták, amely érzékeny a változásokra idős, Down-szindrómás embereknél. A pontszámok tartománya 0-241, és a legtöbb enyhe-közepes tanulási zavarral küzdő ember 45 perc alatt teljesítheti. A teszt újratesztelése és az értékelők közötti megbízhatóság XX, illetve YY.

2. A demencia kialakulása:

   A demencia diagnosztizálásának megkönnyítése érdekében a mentálisan retardált személyek demencia kérdőívét (DMR) fogjuk használni. Ez egy szabványosított, validált és megbízható eszköz, amelyet kifejezetten az enyhe és közepesen súlyos tanulási zavarral küzdő emberek demenciájának felmérésére fejlesztettek ki. Ez egy informátor alapú kérdőív, amely 50 tételből áll, amelyeket a család vagy a személyzet tölt ki az általuk ismert páciensről. Az elemek 8 alskálába vannak elrendezve: rövid távú memória; hosszú távú memória; térbeli és időbeli tájékozódás; beszéd; gyakorlati képességek; hangulat; tevékenység és érdeklődés; viselkedés és zavar. A pontszámok tartománya 0-104, és 15-20 perc alatt teljesíthető. Az értékelések közötti megbízhatóság 0,76.

3. A demencia diagnózisa:

   A betegségek nemzetközi osztályozása (ICD 10) 10. verziója (ICD 10) alapján a demencia diagnosztizálására vonatkozó szabványosított kritériumokat 2 szakértő (Dr. Margallo-Lana, Dr. Prasher) fogja alkalmazni az új esetek azonosítására. A demencia értékelését az alapállapotban, a 26. héten és az 52. héten végzik el.

   A demencia diagnózisa a gondozók által szolgáltatott klinikai információkon fog alapulni, a mentális retardációval küzdő személyek demencia kérdőívének (DMR) segítségével.

4. Önálló működés:

   A független működést az Adaptive Behavioral Scale (ABS, Nihira, 1974) segítségével értékeljük. Ez egy informátor alapú eszköz, és az American Association on Mental Deficiency (Nihira, 1974) által a tanulási zavarokkal küzdő emberek mindennapi életvitelének felmérésére használt értékelés része. Az ABS tíz, az öngondoskodáshoz és a szocializációhoz kapcsolódó készségek csoportját méri. A tíz készségcsoport: önálló működés, testi fejlődés, gazdasági tevékenység, nyelvi fejlődés, számok és idő, otthoni tevékenység, szakmai tevékenység, önirányítás, felelősségvállalás és szocializáció. Az ABS teszt-újrateszt megbízhatósága 0,96, ami nagyon jó. A pontszám tartománya 0-280.

5. Életminőség:

   Az életminőséget az Alzheimer-kór életminőségével fogják értékelni (Logsdon et al. 1998). Ezt a skálát kifejezetten a demenciában szenvedők életminőségének mérésére fejlesztették ki. 13 elemből áll, amelyek mérik a fizikai állapotot, a hangulatot, a memóriát, a funkcionális képességeket, az interperszonális kapcsolatokat, az értelmes tevékenységekben való részvétel képességét, a pénzügyi helyzetet, valamint az önmaga egészére és a QOL egészére vonatkozó globális értékeléseket. A válaszlehetőségek 4 pontos feleletválasztós lehetőségek (1 = rossz, 4 = kiváló). A skálapontszámok 13-tól 52-ig terjednek, a magasabb pontszámok nagyobb QOL-t jeleznek.

6. Globális változás:

   A Clinician's Global Impression of Change (CGI/C) az egyik leggyakrabban használt teszt az általános változás értékelésére a klinikai vizsgálatok során (Guy, 1976). Az ilyen típusú mérések érvényessége egy tapasztalt klinikus azon képességén alapul, hogy képes-e kimutatni a klinikailag releváns változást a páciens általános klinikai állapotában bekövetkezett triviális változással szemben. Ezekről az egyszerű skálákról kimutatták, hogy rendkívül érzékenyek a változásokra a kolinészteráz-gátló vizsgálatok során (Schneider, 1997).

7. Szabványos ütemezés a mellékhatások/mellékhatások nyomon követésére.

Résztvevők:

180 40 év feletti DS-ben szenvedő (demenciával vagy anélkül) szenvedő, enyhe-közepes tanulási zavarral küzdő, kettős vak, placebo-kontrollos rendszerben.

Kapcsolódó biokémiai vizsgálatok:

Vérmintákat (10 ml) vesznek az alapvonalon és a végső nyomon követési értékelés során. A vér feldolgozása során négy különböző komponens keletkezik: plazma, vérlemezkék, vörös- és fehérvérsejtek.

Az aszpartát és glutamát aminosav neurotranszmitterek plazmakoncentrációját a glutamát vérsejtekbe (vérlemezkék) való felvételének sebességével együtt mérik. A glutamátnak a vérlemezkék receptoraihoz (különösen az NMDA receptorhoz - a glutamát receptor altípusához) való kötődési képességét is értékelni fogják. Ezek a vizsgálatok azt fogják meghatározni, hogy a memantin védi-e és modulálja-e a glutamáterg transzmissziót.

Az amiloid (Abeta fajok 1-40/1-42) plazmakoncentrációit, az Alzheimer-kórban szenvedők agyában jellemzően felhalmozódó fehérjét az amiloid prekurzor fehérje (APP) plazmakoncentrációjával együtt is mérik. Előzetes vizsgálatokat is végeznek annak kiderítésére, hogy a vérlemezkék glutamát receptorai (NMDA receptorok) szabályozzák-e az APP/Abeta felszabadulását.

A tanulmány azokat a genetikai tényezőket is megvizsgálja, amelyek befolyásolhatják az Alzheimer-kór kockázatát a Down-szindrómás betegeknél. Minden azonosított genetikai tényezőt megvizsgálnak, hogy kiderüljön, megjósolhatják-e a kezelésre adott választ.

Ezek a vizsgálatok segítenek meghatározni, hogy a memantin megváltoztatja-e az Alzheimer-kórra jellemző fehérjék agyi felhalmozódását Down-kórban szenvedő betegeknél.

A DS-ben szenvedők hozzátartozóiból és a gondozókból álló fogyasztói paneleket bevonták a protokollok kidolgozásába és az információs lapok írásába.