Memantin og Downs syndrom

Over 40 år har alle personer med Downs syndrom betydelige forandringer i hjernen som ligner på Alzheimers sykdom, og de fleste har svært høy risiko for å utvikle en klinisk demens med progressiv nedgang i funksjon og kognitive evner.

Det er endringer i alle de viktigste kjemiske budbringersystemene i hjernen ettersom mennesker utvikler Alzheimers sykdom. Et av de mest allestedsnærværende kjemiske budbringersystemene, som finnes på de fleste nervecellene i hjernen, kalles det glutamatergiske systemet. I dette systemet blir hovedreseptorene som er tilstede på nerveendene referert til som glutamatreseptorer. Under visse omstendigheter, vanligvis når det er skade på bestemte deler av hjernen, kan disse reseptorene føre til "overtenning" av nervecellene med katastrofale konsekvenser. Dette kan resultere i generering av en rekke giftige kjemiske molekyler som fører til ytterligere skade på nervecellene (som fofolipaser, proteaser, nitrogenoksidsyntaser, inflammatoriske molekyler og frie radikaler), vanligvis referert til som eksitotoksisitet. Memantin blokkerer effekten av patologisk forhøyede toniske nivåer av glutamat som kan føre til dysfunksjon av nerveceller og på denne måten antas å blokkere det viktigste eksitotoksisitetsstedet for glutamat på nerveceller.

Randomiserte kliniske studier hos personer med Alzheimers sykdom indikerer at memantin signifikant bremser utviklingen av funksjonelle og kognitive svekkelser. Memantine har nå fått lisens for behandling av moderat-alvorlig Alzheimers sykdom på grunnlag av disse forsøkene. Vi vil anta at eldre mennesker med Downs syndrom vil ha særlig nytte av behandling med Memantine, dels på grunn av den store mengden Alzheimers sykdomsforandringer i hjernen og dels fordi overdreven glutamatreseptoraktivitet er påvist hos voksne med Downs syndrom.

I en fersk studie vurderte vi 122 individer med Downs syndrom ved å bruke nyutviklede nevropsykometriske tester, (downs syndrom Attention, Memory and Executive function battery -DAME batteri, Margallo-Lana 2002a,b). Personer med Downs syndrom over 40 år uten demens opplevde en nedgang på 11 % i løpet av ett år, noe som indikerer at progressiv kognitiv nedgang går før demens (derav gir en viktig mulighet for forebygging) og at disse målingene er følsomme for kognitiv endring over tid, derfor et forsøk for å evaluere forebygging av demens er gjennomførbart med dagens evalueringstiltak.

Studere design:

Deltakerne vil få Memantine eller placebo (dummy tablett) i 52 uker. For å unngå skjevhet vil deltakerne bli tildelt placebo- eller Memantine-gruppen tilfeldig (dette er en randomisert studie) og ingen av forskerne eller deltakerne vil vite hvilken behandling folk får (studien er dobbeltblind). I en nødssituasjon kan imidlertid etterforskerne kontakte studiefarmasøyten for å finne ut om en bestemt deltaker mottok Memantine eller dummy-tabletten. Placebo- og Memantine-gruppene vil bli sammenlignet på slutten av studien (studien er placebokontroll) for å se om Memantine er noe bedre enn dummy-pillen. Effekten av Memantine vil bli vurdert ved å sammenligne endringen i skår mellom de første vurderingene og vurderingene i oppfølgingsperioden ved 12, 26 og 52 uker. Deltakeren vil derfor bli vurdert ved 4 anledninger.

Vurderinger:

I tillegg til en klinisk historie og innsamling av standardisert informasjon som eventuelle uønskede hendelser, vil vurderingen omfatte:

1. Vurdering av hukommelse, oppmerksomhet og planleggingsevner:

   Hukommelse, oppmerksomhet og eksekutiv funksjon (planleggingsevner) vil bli vurdert ved direkte testing med deltakerne ved bruk av DAME-batteriet. DAME-batteriet er validert som et mål som er følsomt for endringer hos eldre mennesker med Downs syndrom. Utvalget av poeng er 0-241 og kan fullføres på 45 minutter av de fleste med mild-moderat lærevansker. Testre-testen og inter-rater-påliteligheten er henholdsvis XX og YY.

2. Utvikling av demens:

   For å lette diagnostiseringen av demens vil vi bruke Demensspørreskjemaet for psykisk utviklingshemmede (DMR). Dette er et standardisert, validert og pålitelig verktøy spesielt utviklet for å hjelpe til med vurdering av demens hos mennesker med milde og moderate lærevansker. Det er et informantbasert spørreskjema og består av 50 punkter som skal fylles ut av familie eller ansatte om pasienten som er kjent for dem. Elementer er ordnet i 8 underskalaer: korttidsminne; langtidsminne; romlig og tidsmessig orientering; tale; praktiske ferdigheter; humør; aktivitet og interesse; oppførsel og forstyrrelse. Utvalget av poeng er 0-104 og kan fullføres på 15-20 minutter. Inter-rater påliteligheten er 0,76.

3. Diagnose av demens:

   Standardiserte kriterier for diagnose av demens basert på International Classification of Diseases, 10. versjon (ICD 10) vil bli brukt av 2 eksperter (Dr Margallo-Lana, Dr Prasher) for å identifisere nye tilfeller. Utredningen for demens vil bli gjort ved baseline, uke 26 og uke 52 vurderinger.

   Diagnosen demens vil være basert på klinisk informasjon levert av omsorgspersoner ved hjelp av demensspørreskjemaet for personer med psykisk utviklingshemming (DMR).

4. Uavhengig funksjon:

   Uavhengig funksjon vil bli evaluert ved hjelp av Adaptive Behavioral Scale (ABS, Nihira,1974). Dette er et informantbasert instrument og er en del av vurderingen som brukes av American Association on Mental Deficiency (Nihira, 1974) for å vurdere dagliglivsferdigheter hos mennesker med lærevansker. ABS måler ti grupper av ferdigheter knyttet til egenomsorg og sosialisering. De ti ferdighetsgruppene: selvstendig fungering, fysisk utvikling, økonomisk aktivitet, språkutvikling, tall og tid, hjemmeaktivitet, yrkesaktivitet, selvledelse, ansvar og sosialisering. ABS har en test-retest reliabilitet på 0,96, som er veldig bra. Poengområdet er 0-280.

5. Livskvalitet:

   Livskvalitet vil bli evaluert med Quality of Life in Alzheimer's Disease (Logsdon et al. 1998). Denne skalaen ble spesielt utviklet for å måle livskvalitet hos personer med demens. Den er sammensatt av 13 elementer som måler fysisk tilstand, humør, hukommelse, funksjonelle evner, mellommenneskelige relasjoner, evne til å delta i meningsfulle aktiviteter, økonomisk situasjon og globale vurderinger av seg selv som helhet og livskvalitet som helhet. Svaralternativene er 4-punkts flervalgsalternativer (1 = dårlig, 4 = utmerket). Skalapoeng varierer fra 13 til 52, med høyere poengsum som indikerer høyere QOL.

6. Global endring:

   The Clinician's Global Impression of Change (CGI/C) har vært en av de mest brukte testene for å vurdere total endring i kliniske studier (Guy, 1976). Validiteten til denne typen mål er basert på en erfaren klinikers evne til å oppdage klinisk relevant mot triviell endring i en pasients generelle kliniske tilstand. Disse enkle skalaene har vist seg å være bemerkelsesverdig følsomme for endringer i kolinesterasehemmerforsøk (Schneider, 1997).

7. Standardisert tidsplan for å overvåke eventuelle bivirkninger/uønskede hendelser.

Deltakere:

180 personer i alderen > 40 år med DS (med eller uten demens) som har lett-moderat lærevansker, i dobbeltblind, placebokontrollert design.

Relaterte biokjemiske studier:

Blodprøver (10 ml) vil bli tatt ved baseline og den endelige oppfølgingsvurderingen. Blod vil bli behandlet for å gi fire forskjellige komponenter: plasma, blodplater, røde og hvite blodlegemer.

Plasmakonsentrasjoner av aminosyrenevrotransmitterne aspartat og glutamat vil bli målt sammen med opptakshastigheten av glutamat til blodceller (blodplater). Glutamats evne til å binde seg til blodplatenes reseptorer (spesielt NMDA-reseptoren - en undertype av glutamatreseptor) vil også bli vurdert. Disse undersøkelsene vil avgjøre om Memantine beskytter og modulerer glutamatergisk overføring.

Plasmakonsentrasjoner amyloid (Abeta-art 1-40/1-42), proteinet som typisk akkumuleres i hjernen til personer med Alzheimers sykdom, vil også bli målt sammen med plasmakonsentrasjoner av amyloid-forløperproteinet (APP). Foreløpige studier vil også bli utført for å se om glutamatreseptorer i blodplater (NMDA-reseptorer) regulerer frigjøringen av APP/Abeta.

Studien skal også undersøke genetiske faktorer som kan påvirke risikoen for Alzheimers sykdom hos personer med Downs syndrom. Eventuelle identifiserte genetiske faktorer vil bli undersøkt for å se om de kan forutsi respons på behandlingen.

Disse undersøkelsene vil bidra til å avgjøre om Memantine endrer akkumuleringen av proteiner i hjernen som er typisk for Alzheimers sykdom hos personer med Downs syndrom.

Forbrukerpaneler av pårørende til personer med DS og omsorgspersoner har vært involvert i protokollutvikling og skriving av informasjonsark.