Matriisin metalloproteinaasien (MMP) tasot plasmassa ja DNA-fragmentaatioaste pseudoeksfoliaatio (PEX) glaukoomassa

Hypoteesi:

Potilailla, joilla on pseudoeksfoliaatio-oireyhtymä yhdistettynä glaukoomaan, voi olla muuttunut plasmamatriksi-metalloproteinaasiaktiivisuus ja suurempi DNA-fragmentoitumisaste leukosyyteissä.

Erityiset tavoitteet:

Plasman matriksi-metalloproteinaasin aktiivisuuden ja leukosyyttien DNA-fragmentaation asteen määrittäminen potilailla, joilla on pseudoeksfoliaatiosyndroomaglaukooma (PEX) verrattuna potilaisiin, joilla on primaarinen avoimen kulman glaukooma (POAG).

Tausta:

Yksi tärkeimmistä patogeenisistä tekijöistä glaukooman kehittymiselle on kohonnut silmänsisäinen paine (IOP), joka johtaa suoraan tai epäsuoraan hermosäikeiden vaurioitumiseen näkölevyn alueella. IOP:n nousu perustuu trabekulaarisen verkon lisääntyneeseen ulosvirtausvastukseen, joka johtuu ekstrasellulaarisen materiaalin liiallisesta kerääntymisestä verkkoverkon juxtacanalicular-kudokseen silmissä, joilla on primaarinen avokulmaglaukooma (POAG) ja trabekulaarisen verkon heikentynyt vaihtuvuus. matriisi, joka on äärimmäisen tärkeä vesipitoisen kammion ulosvirtauksen säätelylle ja ylläpitämiselle.

Pseudoeksfoliaatio-oireyhtymä (PEX) on solunulkoisen matriisin systeeminen häiriö, joka on yleisin tunnistettavissa oleva avokulmaglaukooman syy. On olemassa yhä enemmän todisteita, jotka viittaavat siihen, että PEX-oireyhtymä voi olla eräänlainen fibroosi, joka liittyy liialliseen synteesiin ja epänormaalin elastisen fibrillaarimateriaalin kertymiseen moniin intra- ja extraokulaarisiin kudoksiin. Trabekulaarisen verkon aktiivista osallistumista tähän epänormaaliin matriisiprosessiin, joka johtaa PEX-materiaalin progressiiviseen kertymiseen juxtacanalicular-kudokseen, pidetään ensisijaisena syynä krooniseen paineen nousuun silmissä, joilla on PEX-oireyhtymä. Tästä poikkeavasta matriisiprosessista vastuussa olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen tuntemattomia. Epänormaalien matriisikomponenttien liiallinen tuotanto ja kertyminen voi johtua lisääntyneestä de-novo-synteesistä, matriisikomponenttien vähentyneestä vaihtumisesta tai molemmista.

Solunulkoisen matriisin vaihtuvuutta välittävät matriksin metalloproteinaasit (MMP:t), suuri endopeptidaasiperhe, joilla on vaihtelevat substraattispektrit ja joiden läsnäolo on kuvattu ihmisen kammion nesteessä.

Näiden entsyymien aktiivisuutta säätelevät osittain spesifiset endogeeniset estäjät, metalloproteinaasien (TIMP) kudosinhibiittorit. MMP:iden ja TIMP:ien säätelemätön ilmentyminen on liitetty moniin sairausprosesseihin, joihin liittyy epänormaalia matriisin tuotantoa, kuten fibroottisiin häiriöihin ja moniin muihin sairaustiloihin. Silmässä MMP:iden epänormaali ilmentyminen on osallisena monien muiden sairauksien ohella glaukoomassa, proliferatiivisessa vitreoretinopatiassa, sekundaarisessa kaihien muodostumisessa ja pterygian patogeneesissä. Siksi MMP:t ja TIMP:t ovat todennäköisiä ehdokkaita osallistumaan epänormaaliin ekstrasellulaarisen matriisin aineenvaihduntaan, joka on ominaista PEX-oireyhtymälle/glaukoomaan (PEXG) ja POAG:lle.

PEX näyttää olevan itsenäinen glaukooman riskitekijä. Mahdollisesti tämä voi johtua muuttuneesta verenkierrosta. PEX-oireyhtymä ei siis ole vain yleisin tunnistettavissa oleva avokulmaglaukooman syy, vaan myös sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. PEX-oireyhtymä ja iiriksen läpivalaisuhäiriöt havaitaan potilailla, joilla on ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia. Mikroverenkierron tasolla iskemia/reperfuusio (I/R) -vaurion uskotaan alkavan kiertävien leukosyyttien kemotaktisesta kertymisestä, niiden aktivaatiosta ja vuorovaikutuksesta kapillaaristen laskimolaskimojen endoteelin kanssa. Lisäksi happivapailla radikaaleilla uskotaan olevan keskeinen rooli I/R-vaurion patogeneesissä. Useat iskeemisen vaurion kokeelliset mallit ovat osoittaneet, että vapaat radikaalit aiheuttavat iskeemisen oksidatiivisen vaurion DNA:lle. Vaikka useat ihmistutkimukset ovat paljastaneet, että muiden mekanismien, kuten säteilytyksen, tuottamia happiradikaaleja on olemassa vain vähän tietoja, jotka osoittavat reperfuusioon liittyvien happiradikaalien vaikutuksen DNA:han ihmisillä. Oletamme, että PEX:n patogeeniset prosessit voivat heijastua leukosyyteissä.

Riippuen tuloksista, joiden mukaan glaukoomapotilaiden mRNA-ilmentymisaste vaihtelee perifeeristen leukosyyttien eri MMP:iden suhteen ja että PEX-oireyhtymä esiintyy usein ohimenevien iskeemisten kohtausten yhteydessä, oletamme eroja MMP:iden aktiivisuudessa plasmassa sekä muutoksia DNA:n stabiilisuus PEX-glaukoomaa sairastavien potilaiden perifeerisissä leukosyyteissä.

Tämä tutkimus on siksi suunniteltu analysoimaan gelatinaasien (MMP-2 ja -9) aktiivisuutta plasmassa ja DNA-fragmentaation astetta perifeerisissä leukosyyteissä potilailla, joilla on PEX-oireyhtymä ja PEXG verrattuna POAG:hen ja kontrolleihin.