Plasmaspiegel von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und Grad der DNA-Fragmentierung beim Pseudoexfoliationsglaukom (PEX).

Hypothese:

Patienten mit Pseudoexfoliationssyndrom in Kombination mit Glaukom können eine veränderte Aktivität der Plasmamatrix-Metalloproteinase-Aktivität und einen höheren Grad an DNA-Fragmentierung in den Leukozyten aufweisen.

Konkrete Ziele:

Bestimmung des Niveaus der Plasmamatrix-Metalloproteinase-Aktivität und des Grades der DNA-Fragmentierung von Leukozyten bei Patienten mit Pseudoexfoliationssyndrom-Glaukom (PEX) im Vergleich zu Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom (POAG).

Hintergrund:

Einer der wichtigsten pathogenen Faktoren für die Entstehung eines Glaukoms ist ein erhöhter Augeninnendruck (IOD), der zu einer direkten oder indirekten Schädigung der Nervenfasern im Bereich der Papille führt. Der Anstieg des Augeninnendrucks beruht auf dem erhöhten Abflusswiderstand des Trabekelnetzwerks aufgrund einer übermäßigen Ansammlung von extrazellulärem Material im juxtakanalikulären Gewebe des Netzwerks bei Augen mit primärem Offenwinkelglaukom (POAG) und einem beeinträchtigten Umsatz des Trabekelnetzwerks Matrix, die für die Regulierung und Aufrechterhaltung des Abflusses von Kammerwasser von größter Bedeutung ist.

Das Pseudoexfoliationssyndrom (PEX) ist eine systemische Störung der extrazellulären Matrix, die die häufigste erkennbare Ursache für ein Offenwinkelglaukom darstellt. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass das PEX-Syndrom eine Art von Fibrose sein könnte, die mit einer übermäßigen Synthese und Ablagerung eines abnormalen elastischen fibrillären Materials in vielen intra- und extraokularen Geweben einhergeht. Die aktive Beteiligung des Trabekelnetzwerks an diesem abnormalen Matrixprozess, der zu einer fortschreitenden Ansammlung von PEX-Material im juxtakanalikulären Gewebe führt, gilt als Hauptursache für chronischen Druckanstieg in Augen mit PEX-Syndrom. Die für diesen aberranten Matrixprozess verantwortlichen Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. Eine übermäßige Produktion und Akkumulation abnormaler Matrixkomponenten kann auf eine erhöhte De-novo-Synthese, einen verringerten Umsatz von Matrixkomponenten oder beides zurückzuführen sein.

Der extrazelluläre Matrixumsatz wird durch Matrixmetalloproteinasen (MMPs) vermittelt, eine große Familie von Endopeptidasen mit variablen Substratspektren, deren Vorkommen im menschlichen Kammerwasser beschrieben wurde.

Die Aktivität dieser Enzyme wird teilweise durch spezifische endogene Inhibitoren, die Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs), reguliert. Eine fehlregulierte Expression von MMPs und TIMPs ist mit vielen Krankheitsprozessen verbunden, die mit einer abnormalen Matrixproduktion einhergehen, wie z. B. fibrotischen Störungen und einer Vielzahl anderer Krankheitszustände. Im Auge wurde eine abnormale Expression von MMPs neben vielen anderen Erkrankungen mit Glaukom, proliferativer Vitreoretinopathie, sekundärer Kataraktbildung und der Pathogenese von Pterygie in Verbindung gebracht. Daher sind MMPs und TIMPs wahrscheinlich Kandidaten für eine Beteiligung am abnormalen Stoffwechsel der extrazellulären Matrix, der für das PEX-Syndrom/Glaukom (PEXG) und POAG charakteristisch ist.

PEX scheint ein unabhängiger Risikofaktor für Glaukom zu sein. Möglicherweise liegt dies an einer veränderten Durchblutung. Somit stellt das PEX-Syndrom nicht nur die häufigste erkennbare Ursache für ein Offenwinkelglaukom dar, sondern auch einen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei Patienten mit transitorischen ischämischen Anfällen treten das PEX-Syndrom und Transilluminationsdefekte der Iris auf. Es wird angenommen, dass auf der Ebene der Mikrozirkulation eine Schädigung durch Ischämie/Reperfusion (I/R) durch die chemotaktische Akkumulation zirkulierender Leukozyten, deren Aktivierung und Interaktion mit dem Endothel postkapillärer Venolen ausgelöst wird. Darüber hinaus wird angenommen, dass freie Sauerstoffradikale eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von I/R-Verletzungen spielen. Verschiedene experimentelle Modelle ischämischer Verletzungen haben gezeigt, dass freie Radikale postischämische oxidative Schäden an der DNA hervorrufen. Obwohl mehrere Studien am Menschen gezeigt haben, dass Sauerstoffradikale durch andere Mechanismen wie Bestrahlung entstehen, liegen nur wenige Daten vor, die den Einfluss von Reperfusions-assoziierten Sauerstoffradikalen auf die DNA beim Menschen belegen. Wir nehmen an, dass sich die pathogenen Prozesse bei PEX möglicherweise in Leukozyten widerspiegeln.

Abhängig von den Ergebnissen, dass Glaukompatienten sich in der Höhe ihrer mRNA-Expression für verschiedene MMPs in peripheren Leukozyten unterscheiden und dass das PEX-Syndrom häufig bei transitorischen ischämischen Anfällen auftritt, gehen wir von Unterschieden in der Aktivität von MMPs im Plasma sowie von Veränderungen in der MMP-Aktivität im Plasma aus DNA-Stabilität in peripheren Leukozyten von Patienten mit PEX-Glaukom.

Ziel dieser Studie ist es daher, die Aktivität von Gelatinasen (MMP-2 und -9) im Plasma und den Grad der DNA-Fragmentierung in peripheren Leukozyten von Patienten mit PEX-Syndrom und PEXG im Vergleich zu POAG und Kontrollen zu analysieren.