RO4929097 lapsilla, joilla on uusiutuneita/refraktorisia kiinteitä tai keskushermoston kasvaimia, lymfoomaa tai T-soluleukemiaa

Tausta:

• Notch-signalointi aktivoituu poikkeavasti useissa ihmisen kasvaimissa, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet mukaan lukien T-soluleukemia (T-ALL) ja lasten syövät, kuten osteosarkooma, glioomit, medulloblastoomat, ependimooma ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet.
• Yksi nouseva strategia Notch-signaloinnin estämiseksi on gamma-sekretaasin estäjien (GSI:iden) käyttö, jotka estävät Notch-reseptorin aktivaatiokatkaisun.
• RO4929097 on suun kautta annettava pieni molekyyli, joka on voimakas ja selektiivinen GSI, joka on osoittanut kasvaintenvastaista aktiivisuutta prekliinisissä tutkimuksissa.

Tavoitteet:

• RO4929097:n suurimman siedetyn annoksen (MTD) ja suositellun vaiheen 2 annoksen ja siihen liittyvien toksisten vaikutusten määrittämiseksi suun kautta lapsille, joilla on uusiutuneita/refraktorisia kiinteitä kasvaimia tai lymfoomaa kahdella aikataululla: kerran päivässä suun kautta 3 päivänä vuorokaudessa / 4 vapaapäivänä viikoittain (aikataulu A) ja kerran päivässä 5 peräkkäisenä päivänä viikoittain (aikataulu B).
• Deksametasonin kanssa annetun RO4929097:n MTD:n ja suositellun vaiheen 2 annoksen ja siihen liittyvien toksisuuden määrittämiseksi.
• Luonnehditaan RO4929097:n farmakokinetiikkaa lapsilla, joilla on tulehduksellinen syöpä.
• Määrittää alustavasti RO4929097:n kasvainten vastainen aktiivisuus lapsilla, joilla on tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia vaiheen I tutkimuksen rajoissa.
• RO4929097:n kasvainten vastaisen vaikutuksen alustavan tehon määrittämiseksi yhdistettynä deksametasonin kanssa lapsilla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen T-ALL.
• Tutkia RO4929097:n vaikutuksia Notch-signalointireitin komponentteihin perifeerisen veren mononukleaarisoluissa ja/tai T-ALL-blasteissa, tutkia arkistoiduista kasvainnäytteistä kohdemolekyylien ilmentymistä tai monistumista sekä arvioida alustavasti muutoksia hoidon jälkeen käyttämällä FDG PET -kuvausta. .

Kelpoisuus:

• Yli 12 kuukauden ikäiset ja alle 21-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu ja histologinen varmennus (paitsi potilaat, joilla on sisäisiä aivorungon kasvaimia, optisen reitin glioomia) mitattavissa oleva tai arvioitava uusiutunut tai refraktorinen sairaus. Nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai terapiaa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla.
• Tutkittavien on kyettävä nielemään tabletit.
• Potilaat, jotka ovat raskaana, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia hepatiitti A-, B- tai C-hepatiittisille tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus tai joilla on pidentynyt QTc-aika, eivät ole kelvollisia.

Design:

• Tässä vaiheen I tutkimuksessa arvioidaan ensin RO4929097:n turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa, kun sitä annetaan lapsille, joilla on uusiutuneita/refraktorisia kiinteitä kasvaimia (osa 1) kahdella aikataululla: kerran päivässä 3 päivänä ja 4 vapaapäivänä viikoittain (aikataulu A) ja kerran päivittäin 5 peräkkäisenä päivänä viikoittain (aikataulu B).
• Yksi sykli on 28 päivää, ja koehenkilöt voivat jatkaa jaksoja ilman etenevää sairautta tai ei-hyväksyttävää hoitoon liittyvää toksisuutta, yhteensä 24 sykliin.
• Kun RO4929097:n MTD on määritetty, RO4929097 ja samanaikainen deksametasoni (osa 2) arvioidaan vähintään yhdessä osassa 1 testatuista aikatauluista.
• Sen jälkeen, kun RO4929097:n ja deksametasonin MTD on tunnistettu, rekisteröidään potilaita, joilla on uusiutunut/refraktiivinen T-ALL (osa 3), jotta saadaan alustavia tehotietoja tässä potilaspopulaatiossa.