RO4929097 bij kinderen met recidiverende/refractaire solide of CZS-tumoren, lymfoom of T-celleukemie

Achtergrond:

• Notch-signalering wordt afwijkend geactiveerd bij een verscheidenheid aan menselijke tumoren, waaronder solide tumoren en hematologische maligniteiten, waaronder T-celleukemie (T-ALL) en pediatrische kankers, zoals osteosarcoom, gliomen, medulloblastomen, ependymoom en hematologische maligniteiten.
• Een opkomende strategie om Notch-signalering te remmen, is het gebruik van gamma-secretaseremmers (GSI's), die splitsing van Notch-receptoractivering voorkomen.
• RO4929097 is een oraal toegediende kleine molecule die een krachtige en selectieve GSI is, die antitumoractiviteit heeft aangetoond in preklinische studies.

Doelstellingen:

• Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis en de bijbehorende toxiciteit van RO4929097 te bepalen, oraal toegediend aan kinderen met recidiverende/refractaire solide tumoren of lymfoom volgens 2 schema's: eenmaal daags oraal op een wekelijks schema van 3 dagen op/4 dagen vrij (schema A) en eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen wekelijks schema (schema B).
• Om de MTD en aanbevolen fase 2-dosis en bijbehorende toxiciteiten van RO4929097 toegediend met dexamethason te bepalen.
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van RO4929097 bij kinderen met refractaire kanker.
• Voorlopig de antitumoractiviteit van RO4929097 definiëren bij kinderen met refractaire solide tumoren binnen de grenzen van een fase I-onderzoek.
• Om de initiële werkzaamheid op de antitumoractiviteit van RO4929097 te bepalen in combinatie met dexamethason bij kinderen met recidiverende/refractaire T-ALL.
• Om de effecten van RO4929097 op componenten van de Notch-signaleringsroute in perifere mononucleaire bloedcellen en/of T-ALL-blasten te bestuderen, om gearchiveerde tumormonsters te onderzoeken op expressie of amplificatie van doelmoleculen, en om veranderingen na behandeling voorlopig te beoordelen met behulp van FDG PET-beeldvorming .

Geschiktheid:

• Patiënten ouder dan 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 21 jaar met een diagnose en histologische verificatie (behalve patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen) van meetbare of evalueerbare recidiverende of refractaire ziekte. De huidige ziektetoestand moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is, of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Proefpersonen moeten tabletten kunnen slikken.
• Patiënten die zwanger zijn, waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor Hepatitis A, B, C, of ​​een voorgeschiedenis van leverziekte hebben, of een verlengd QTc hebben, komen niet in aanmerking.

Ontwerp:

• Deze fase I-studie zal eerst de veiligheid en farmacokinetiek evalueren van RO4929097 dat oraal wordt toegediend aan kinderen met recidiverende/refractaire solide tumoren (deel 1) volgens 2 schema's: eenmaal daags volgens een wekelijks schema van 3 dagen op/4 dagen vrij (schema A) en eenmaal dagelijks gedurende 5 opeenvolgende dagen wekelijks schema (schema B).
• Eén cyclus zal 28 dagen duren en proefpersonen kunnen cycli voortzetten bij afwezigheid van progressieve ziekte of onaanvaardbare behandelingsgerelateerde toxiciteit tot een totaal van 24 cycli.
• Na het bepalen van MTD van RO4929097, zal een evaluatie van RO4929097 plus gelijktijdige dexamethason (deel 2) in ten minste één van de in deel 1 geteste schema's worden uitgevoerd.
• Nadat de MTD van RO4929097 plus dexamethason is geïdentificeerd, zullen proefpersonen met recidiverende/refractaire T-ALL (deel 3) worden ingeschreven om initiële werkzaamheidsgegevens in deze patiëntenpopulatie te verkrijgen.