Synukleinopatioiden luonnonhistoriallinen tutkimus
Synukleinopatiat ovat ryhmä harvinaisia sairauksia, jotka liittyvät paheneviin neurologisiin puutteisiin ja α-synukleiiniproteiinin epänormaaliin kertymiseen hermostoon. Se alkaa yleensä myöhäisessä aikuisiässä 50-vuotiaana tai sitä vanhempana. Yleensä synukleinopatiat ilmenevät kliinisesti liikkeiden hitautta, koordinaatiovaikeuksia tai lievää kognitiivista heikkenemistä. Näiden piirteiden kehittyminen osoittaa, että epänormaalit alfa-synukleiinikertymät ovat tuhonneet aivojen keskeiset alueet, jotka ovat mukana liikkeen tai kognition ohjauksessa. Potilailla, joilla on synucleinopatia ja merkkejä keskushermoston vajaatoiminnasta, diagnosoidaan usein Parkinsonin tauti (PD), dementia Lewyn kappaleilla (DLB) tai monisysteeminen atrofia (MSA).
Alfa-synukleiinin kerääntyminen ja hermosolujen kuolema voivat kuitenkin alkaa myös aivojen ulkopuolella autonomisissa hermoissa. Tällaisissa tapauksissa synkukleinopatiat ilmenevät ensin autonomisen heikentymisen oireina (selittämätön ummetus, virtsaamisvaikeudet ja seksuaalinen toimintahäiriö). Harvinaisissa tapauksissa hypotensio seistessä (sairaus, joka tunnetaan nimellä ortostaattinen hypotensio) voi olla ainoa kliininen löydös. Tämä "esimotorinen" autonominen vaihe viittaa siihen, että sairausprosessi ei ehkä ole vielä levinnyt aivoihin.
Vaihtelevan ajan kuluttua, mutta yleensä 5 vuoden sisällä, useimmat potilaat, joilla on epänormaalin alhainen verenpaine seistessä, kehittävät kognitiivisia tai motorisia poikkeavuuksia. Tämä vaiheittainen kehitys osoittaa, että tauti leviää kehosta aivoihin. Toinen osoitus tästä leviämisestä on, että unien näyttäminen (eli REM-unikäyttäytymishäiriö, RBD) ongelma, joka ilmenee, kun aivojen alaosa on vahingoittunut, voi myös olla ensimmäinen havaittava merkki Parkinsonin taudista.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on dokumentoida synucleinopatiaa sairastavien potilaiden kliiniset ominaisuudet ja biologiset markkerit ja ymmärtää paremmin näiden sairauksien kehittymistä ajan myötä. Tutkimukseen osallistuu potilaita, joilla on diagnosoitu synukleinopatia (PD/DLB ja MSA) ja potilaita, joiden uskotaan olevan "esimotorisessa" vaiheessa (jolla on eristetty autonominen vajaatoiminta ja/tai RBD). Huolellisen sarjan seurantakäyntejä osallistuviin keskuksiin keskitymme löytämään biologisia vihjeitä, jotka ennustavat, mille potilaille kehittyy motorisia/kognitiivisia ongelmia ja millä on kestävyyttä pitää sairaus loitolla ja estää sen leviämisen aivoihin. Määrittelemme myös MSA:n luonnollisen historian - aggressiivisin synukleinopatioista.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
α-synukleiini on pieni 140 aminohapon proteiini, joka ekspressoituu voimakkaasti aivoissa. Sen toiminta on edelleen huonosti ymmärretty.10 Synucleinopatiat ovat ryhmä hermostoa rappeuttavia sairauksia, jotka liittyvät a-synukleiinin epänormaaliin kertymiseen hermosolujen tai oligodendroglian sytoplasmisiin inkluusioihin. Näitä α-synukleiinia sisältäviä sytoplasmisia aggregaatteja esiintyy kaikkialla aivoissa tuottaen solukuolemaa ja spesifistä motorista, autonomista ja kognitiivista toimintahäiriötä neljässä fenotyyppisesti erillisessä synukleinopatiassa. Kun α-synukleiinikertymä tapahtuu hermosoluissa, se aggregoituu Lewyn kappaleiksi, jolloin syntyy Parkinsonin tauti (PD), dementia Lewyn kappaleilla (DLB) tai puhdas autonominen vajaatoiminta (PAF). Sen sijaan useissa järjestelmissä atrofiassa (MSA) hermosolujen kuolema tapahtuu todennäköisesti oligodendroglian a-synukleiinin aggregaation seurauksena.
Synukleinopatioiden tyypillinen piirre on, että ne kaikki voivat alkaa eriasteisesta autonomisesta toimintahäiriöstä ainoana kliinisenä piirteenä - mikä tarkoittaa yksittäisen (puhtaan) autonomisen vajaatoiminnan alkudiagnoosia. Vaihtelevan ajanjakson jälkeen, mutta yleensä alle 5 vuoden kuluttua, vain pienellä määrällä potilaita on puhdas autonomisen vajaatoiminnan fenotyyppi, mutta huolellinen seuranta puuttuu 11. Useimmille potilaille kehittyy kognitiivisia tai motorisia poikkeavuuksia (tai molempia), ja potilaalla diagnosoidaan sitten PD, DLB tai MSA.
Tämä vaiheittainen kliininen eteneminen viittaa siihen, että neurodegeneratiivinen prosessi voi harvoissa tapauksissa jäädä autonomisiin hermosoluihin12, mutta leviää useammin vaikuttamaan keskushermoston (CNS) muihin alueisiin. Tämä synukleinopatioiden ainutlaatuinen ominaisuus asettaa diagnostisia haasteita ja mahdollisia terapeuttisia mahdollisuuksia.
Haasteena on ensinnäkin määrittää, onko PAF erillinen sairaus vai aina PD:n, DLB:n tai MSA:n prodromaalinen vaihe, ja toiseksi löytää biomarkkereita, jotka ennustavat leviämistä motorisiin ja kognitiivisiin hermosoluihin. Sellaiset biomarkkerit mahdollistaisivat sairautta modifioivien strategioiden testaamisen neurodegeneratiivisen prosessin viivyttämiseksi tai pysäyttämiseksi esimotorisessa tai esidementiavaiheessa. Tavoite 2 keskittyy MSA:n, aggressiivisimman synukleinopatian, luonnollisen historian määrittelyyn. Tämä prospektiivinen havainnointitutkimus asettaa sairauskohtaisia virstanpylväitä käytettäväksi tulevissa kliinisissä tutkimuksissa.
Esteitä keskushermoston lisävaikutusta ennustavien biomarkkerien tunnistamiselle ovat se, että useimmat lääketieteelliset keskukset näkevät potilaita, joilla on synukleinopatia, vain silloin, kun heillä on jo kehittynyt motorinen ja kognitiivinen osallisuus, ja että PAF ja MSA ovat harvinaisia sairauksia. Tässä yhteydessä perustettiin National Institutes of Healthin (NIH) harvinaisten sairauksien kliiniseen tutkimusverkostoon (RDCRN) kuuluva autonomisten sairauksien konsortio (ADC), jonka tavoitteena on tarjota parempi käsitys hermoston rappeutumisen vaihtelevuudesta, etenemisestä ja luonnosta. synukleinopatiat. Tämän havaintotutkimuksen jatkaminen ja sen tehon lisääminen ottamalla mukaan muita akateemisia keskuksia Yhdysvalloista, Etelä-Amerikasta ja Euroopasta antaa meille mahdollisuuden määritellä näiden sairauksien luonnollinen historia ja määrittää ehdotettujen biomarkkerien herkkyys ja spesifisyys.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Horacio Kaufmann, MD
- Puhelinnumero: 212-263-7225
- Sähköposti: horacio.kaufmann@nyulangone.org
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Grace Nkrumah
- Puhelinnumero: 212-263-7225
- Sähköposti: grace.nkrumah@nyulangone.org
Opiskelupaikat
-
-
-
Buenos Aires, Argentiina
- Rekrytointi
- FLENI - Fundación para la Lucha contras las Enfermedades Neurológicas
-
Ottaa yhteyttä:
- Malco Rossi
- Sähköposti: mrossi@fleni.org.ar
-
Päätutkija:
- Marcelo Merello, MD
-
-
-
-
-
Bilbao, Espanja
- Rekrytointi
- BioCruces Research Institute - Hospital Universitario de Cruces
-
Ottaa yhteyttä:
- Juan Carlos Gomez-Esteban, MD
- Sähköposti: JUANCARLOS.GOMEZESTEBAN@osakidetza.eus
-
Päätutkija:
- Juan Carlos Gomez-Esteban, MD
-
-
-
-
-
Seoul, Etelä -Korea
- Rekrytointi
- Seoul National University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Han-Joon Kim, MD
- Sähköposti: movement.snuh@gamil.com
-
Päätutkija:
- Han-Joon Kim, MD
-
-
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat
- Rekrytointi
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Sharika Rajan
- Puhelinnumero: 617 632 0864
- Sähköposti: srajan@bidmc.harvard.edu
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat
- Rekrytointi
- University of Michigan
-
Ottaa yhteyttä:
- Arijit Bhaumik, BA
- Puhelinnumero: 734 936 8281
- Sähköposti: arijit@umich.edu
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat
- Rekrytointi
- Mayo Clinic
-
Ottaa yhteyttä:
- Tonette Gehrking
- Puhelinnumero: 507 284 0336
- Sähköposti: adc.research@mayo.edu
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- Rekrytointi
- NYU Medical Center
-
Päätutkija:
- Horacio Kaufmann, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Jose Martinez, MA
- Puhelinnumero: 212 263 7225
- Sähköposti: jose.martinez@nyumc.org
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat
- Rekrytointi
- Vanderbilt Univeristy
-
Ottaa yhteyttä:
- Emily Garland, PhD
- Puhelinnumero: 615 936 1748
- Sähköposti: emily.garland@Vanderbilt.Edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mukaan otetaan sekä mies- että naispotilaat
- 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
- Viittaa mihin tahansa osallistuvaan konsortioon, jolla on ortostaattinen intoleranssi, joka määritellään seisoma-asennon huimauksen tai huimauksen oireiksi, jotka häviävät makuulla.
Poissulkemiskriteerit:
- Diabetes American Diabetes Associationin kriteerien mukaan
- Sydämen vajaatoiminta
- Lupus tai muu kollageeninen verisuonisairaus
- Systeemisen sairauden uskotaan olevan vastuussa ortostaattisesta intoleranssista
- Lääkkeiden aiheuttama ortostaattinen hypotensio (eli alfasalpaajien, diureettien, trisyklisten masennuslääkkeiden tai muiden, joilla tutkija uskoo olevan tärkeä rooli potilaan ortostaattisessa hypotensiossa)
- Eristetty vasovagaalinen pyörtyminen
- Kyvyttömyys noudattaa protokollaa, esim. yhteistyöhaluinen asenne, kyvyttömyys palata seurantakäynneille ja epätodennäköisyys saada tutkimus päätökseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Tulevaisuuden
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
REM-unikäyttäytymishäiriö, RBD
Potilaat, joilla on nopeiden silmien liikkeiden unihäiriöitä.
|
|
monisysteeminen atrofia
on hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on ominaista epänormaali alfa-synukleiinikertymä keskushermoston oligodendrogliasolujen sytoplasmassa ja joka tyypillisesti säästää perifeerisiä autonomisia hermoja.
|
|
Puhdas autonominen vika
Hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on ominaista perifeeristen noradrenergisten säikeiden häviäminen, ja plasman norepinefiinitaso on alhainen.
|
|
Parkinsonin tauti
Keskushermoston rappeuttava häiriö, joka johtaa kestävyyteen, kävely-, liike- ja koordinaatiovaikeuksiin.
|
|
Dementia Lewyn ruumiilla
PAF:n ja PD:n kaltainen neurodegeneratiivinen häiriö, jossa alfa-synukleiinia kertyy keskushermostoon, mutta DLB-potilaille kehittyy dementia.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Luoda tietokanta primaarisista autonomisista häiriöistä, jotka toimivat fenotyypin ytimenä.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Luomme rekisteröintitietokannan potilaista, joilla on primaarisia autonomisia häiriöitä.
Kaikilla potilailla on standardoidut fenotyyppiarvioinnit, jotka yhdistävät kliiniset, fysiologiset ja biokemialliset strategiat monimutkaisten autonomisten fenotyyppien karakterisoimiseksi, sekä tunnettuja että vielä tuntemattomia.
|
5 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määrittää neurogeenisen ortostaattisen hypotension luonnollinen historia ja tunnistaa autonomisten häiriöiden ennustavat biomarkkerit
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Kartoitamme primaarisen autonomisen vajaatoiminnan luonnollisen historian ja testaamme hypoteesia, että puhdas autonominen vajaatoiminta (PAF) on neurodegeneratiivinen synucleinopatia, joka rajoittuu autonomiseen hermostoon.
Tunnistamme myös biomarkkereita, jotka voivat erottaa PAF-potilaat potilaista, joilla on varhainen (eli "pre-motorinen") MSA, PD, DLB tai autonominen vajaatoiminta jonkin muun häiriön seurauksena.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Horacio C Kaufmann, MD, NYU Medical Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H, Palma JA, Shibao CA, Biaggioni I, Peltier AC, Singer W, Low PA, Goldstein DS, Gibbons CH, Freeman R, Robertson D; Autonomic Disorders Consortium. Orthostatic heart rate changes in patients with autonomic failure caused by neurodegenerative synucleinopathies. Ann Neurol. 2018 Mar;83(3):522-531. doi: 10.1002/ana.25170. Epub 2018 Mar 10.
- Palma JA, Vernetti PM, Perez MA, Krismer F, Seppi K, Fanciulli A, Singer W, Low P, Biaggioni I, Norcliffe-Kaufmann L, Pellecchia MT, Marti MJ, Kim HJ, Merello M, Stankovic I, Poewe W, Betensky R, Wenning G, Kaufmann H. Limitations of the Unified Multiple System Atrophy Rating Scale as outcome measure for clinical trials and a roadmap for improvement. Clin Auton Res. 2021 Apr;31(2):157-164. doi: 10.1007/s10286-021-00782-w. Epub 2021 Feb 7.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Synukleinopatiat
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Dementia
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Uniherätyshäiriöt
- Liikkumishäiriöt
- Parkinsonin häiriöt
- Basal ganglia -taudit
- Primaariset dysautonomiat
- Autonomisen hermoston sairaudet
- Parasomniat
- REM-uniparasomniat
- Parkinsonin tauti
- Multiple System Atrofia
- Lewyn kehon sairaus
- Puhdas autonominen epäonnistuminen
- REM-unikäyttäytymishäiriö
Muut tutkimustunnusnumerot
- 08-1408
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .