Estudio de Historia Natural de las Sinucleinopatías

La α-sinucleína es una pequeña proteína de 140 aminoácidos que se expresa en gran medida en el cerebro. Su función sigue siendo poco conocida.10 Las sinucleinopatías son un grupo de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la acumulación anormal de α-sinucleína dentro de inclusiones citoplasmáticas en neuronas u oligodendroglia. Estos agregados citoplasmáticos que contienen α-sinucleína ocurren en todo el cerebro, produciendo muerte celular y disfunción motora, autonómica y cognitiva específica en cuatro sinucleinopatías fenotípicamente distintas. Cuando se produce el depósito de α-sinucleína en las neuronas, se agrega a los cuerpos de Lewy, produciendo la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) o la insuficiencia autonómica pura (PAF). Mientras que en la atrofia multisistémica (MSA) la muerte neuronal probablemente ocurre como consecuencia de la agregación de α-sinucleína en la oligodendroglia.

Un rasgo característico de las sinucleinopatías es que todas pueden comenzar con diversos grados de disfunción autonómica como único rasgo clínico, lo que implica un diagnóstico inicial de falla autonómica aislada (pura) 11. Después de un período de tiempo variable, pero generalmente menos de 5 años, solo un pequeño número de pacientes permanece con un fenotipo de falla autonómica pura, pero falta un seguimiento cuidadoso 11. La mayoría de los pacientes desarrollan anomalías cognitivas o motoras (o ambas) y luego se les diagnostica EP, DLB o MSA.

Esta progresión clínica gradual sugiere que el proceso neurodegenerativo puede, en casos raros, permanecer confinado a las neuronas autonómicas12, pero con mayor frecuencia se propaga para afectar áreas adicionales del sistema nervioso central (SNC). Esta característica única de las sinucleinopatías plantea desafíos diagnósticos y posibles oportunidades terapéuticas.

Los desafíos son, en primer lugar, determinar si PAF es una enfermedad distinta o es siempre una fase prodrómica de PD, DLB o MSA y, en segundo lugar, descubrir biomarcadores que predigan la propagación a las neuronas motoras y cognitivas. Dichos biomarcadores permitirían probar estrategias modificadoras de la enfermedad para retrasar o detener el proceso neurodegenerativo en la fase premotora o previa a la demencia. El objetivo 2 se centrará en definir la historia natural de la AMS, la más agresiva de las sinucleinopatías. Este estudio observacional prospectivo establecerá hitos específicos de la enfermedad para su uso en futuros ensayos clínicos.

Los obstáculos para identificar biomarcadores que predigan una mayor afectación del SNC son que la mayoría de los centros médicos solo atienden a pacientes con sinucleinopatías cuando ya han desarrollado afectación motora y cognitiva, y que la PAF y la AMS son trastornos raros. En este contexto, se creó el Consorcio de Trastornos Autonómicos (ADC) dentro de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras (RDCRN) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) con el objetivo de brindar una mejor comprensión de la variabilidad, progresión e historia natural de las enfermedades neurodegenerativas. sinucleinopatías. Continuar con este estudio observacional y aumentar su poder al incluir centros académicos adicionales de los EE. UU., América del Sur y Europa, nos permitirá definir la historia natural de estas enfermedades y establecer la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores propuestos.