Naturhistorisk undersøgelse af synukleinopatier

α-synuclein er et lille protein på 140 aminosyrer, som er højt udtrykt i hjernen. Dets funktion er stadig dårligt forstået.10 Synukleinopatier er en gruppe af neurodegenerative sygdomme forbundet med den unormale akkumulering af α-synuklein i cytoplasmatiske indeslutninger i neuroner eller oligodendroglia. Disse α-synukleinholdige cytoplasmatiske aggregater forekommer i hele hjernen og producerer celledød og specifik motorisk, autonom og kognitiv dysfunktion i fire fænotypisk distinkte synukleinopatier. Når α-synuclein-aflejring forekommer i neuroner, aggregeres det til Lewy-legemer, hvilket producerer Parkinsons sygdom (PD), demens med Lewy-legemer (DLB) eller rent autonomt svigt (PAF). Hvorimod i multipel systematrofi (MSA) forekommer neuronal død sandsynligvis som en konsekvens af a-synuclein-aggregering i oligodendroglia.

Et karakteristisk træk ved synukleinopatierne er, at de alle kan begynde med varierende grader af autonom dysfunktion som det eneste kliniske træk - hvilket indebærer en indledende diagnose af isoleret (rent) autonomt svigt 11. Efter en varierende periode, men normalt mindre end 5 år, er der kun et lille antal patienter tilbage med en ren autonom svigtfænotype, men omhyggelig opfølgning mangler 11. De fleste patienter udvikler kognitive eller motoriske abnormiteter (eller begge dele), og patienten diagnosticeres derefter med PD, DLB eller MSA.

Denne trinvise kliniske progression tyder på, at den neurodegenerative proces i sjældne tilfælde kan forblive begrænset til autonome neuroner12, men hyppigere spredes til at påvirke yderligere områder af centralnervesystemet (CNS). Denne unikke egenskab ved synukleinopatierne udgør diagnostiske udfordringer og potentielle terapeutiske muligheder.

Udfordringerne er for det første at afgøre, om PAF er en særskilt sygdom eller altid er en prodromal fase af PD, DLB eller MSA, og for det andet at opdage biomarkører, der forudsiger spredning til motoriske og kognitive neuroner. Sådanne biomarkører ville tillade test af sygdomsmodificerende strategier for at forsinke eller stoppe den neurodegenerative proces i den præmotoriske eller præ-demensfase. Mål 2 vil fokusere på at definere den naturlige historie af MSA, den mest aggressive af synukleinopatierne. Dette prospektive observationsstudie vil etablere sygdomsspecifikke milepæle til brug i fremtidige kliniske forsøg.

Forhindringer for at identificere biomarkører, der forudsiger yderligere CNS-involvering, er, at de fleste medicinske centre kun ser patienter med synukleinopatier, når de allerede har udviklet motorisk og kognitiv involvering, og at PAF og MSA er sjældne lidelser. I denne sammenhæng blev Autonomic Disorders Consortium (ADC) inden for Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN) under National Institutes of Health (NIH) oprettet med det formål at give en bedre forståelse af variabiliteten, progressionen og den naturlige historie af neurodegenerativ synukleinopatier. At fortsætte denne observationsundersøgelse og øge dens kraft ved at inkludere yderligere akademiske centre fra USA, Sydamerika og Europa, vil give os mulighed for at definere disse sygdommes naturlige historie og fastslå følsomheden og specificiteten af ​​de foreslåede biomarkører.