Neuropaattisten ja ei-neuropaattisten POTS-potilaiden hemodynaaminen vaste adrenoreseptoriagonistiin ja -antagonisteihin

Posturaalisen takykardiaoireyhtymän (POTS) patofysiologista perustaa ei ole hyvin selvitetty. Yleisimmin tunnustettu ensisijainen POTS-syy on "rajoitettu" tai "selektiivinen" perifeerinen neuropatia - neuropaattinen POTS. Useat todisteet viittaavat rajoittuneeseen perifeeriseen neuropatiaan, erityisesti sympaattiseen denervaatioon alemmassa hemibodyssa, POTS:n syynä. Näitä ovat laskimoiden denervaatio, heikentynyt distaalinen sudomotorinen toimintahäiriö, pienempi norepinefriinin leviäminen jalkoihin kuin käsivarsiin. Kaikilla POTS-potilailla ei kuitenkaan ole perifeeristä neuropatiaa. Ei-neuropaattisille POTS:ille ehdotettuja patogeenisiä etiologioita ovat deconditioning, matala-asteinen tulehdus ja oksidatiivinen stressi. Neuropaattinen POTS esiintyy 33 prosentilla potilaista, kun taas ei-neuropaattinen POTS on 67 prosentilla potilaista.

Yleisin neuropaattinen ominaisuus neuropaattisten POTS-ryhmässä on vähentynyt hieneritys, joka mitataan kvantitatiivisella sudomotorisella aksonirefleksitestillä. Päänsärky ja maha-suolikanavan oireet (kuten vatsakipu, turvotus, pahoinvointi ja ummetus) ovat myös yleisempiä neuropaattisissa kuin ei-neuropaattisissa POTS-ryhmässä, mikä viittaa globaaleihin eroihin näiden kahden populaation välillä.

Mitä tulee epäselvään patofysiologiseen perustaan, POTS:lle ei ole lopullista hoitoa. On raportoitu hemodynaamisten mittareiden ja ortostaattisen toleranssin oireiden paranemisesta farmakologisilla aineilla, joita ovat suonensisäinen suolaliuos, suonensisäinen fenyyliefriini, midodriini, oktreotidi, erytropoietiini, pyridostigmiini ja beetasalpaaja. Terapia tuottaa kuitenkin usein pettymyksen. Lisäksi ei ole raportoitu pitkäaikaisia ​​tutkimuksia POTS:n hoitoon tarkoitetuista lääkkeistä, eikä minkään toimenpiteen vaikutuksista väsymykseen tai elämänlaatuun ole raportoitu.

POTS:n hoidossa yleisimmin käytetyillä aineilla, alfa-adrenoreseptorin agonistilla midodriinilla ja beetasalpaajilla on paradoksaalisesti agonistisia ja antagonistisia vaikutuksia autonomiseen hermostoon. Vasteet näihin lääkkeisiin ovat epäjohdonmukaisia, eikä POTS-potilaiden vasteen ennustajia ole rajattu.

Terapeuttisten interventioiden vertailu tässä protokollassa perustuu siihen perusteeseen, että vaikka alfa-adrenoreseptoriagonistien uskotaan olevan tehokkaampia neuropaattisessa POTS:ssa – häiriössä, jolle on tunnusomaista sympaattisen ulosvirtauksen kompensoiva lisääntyminen, jossa sympatolyysi voi olla haitallista, beeta-adrenoreseptoriantagonistit Niiden uskotaan olevan tehokkaampia ei-neuropaattisessa POTS:ssa - häiriössä, jolle voisi olla tunnusomaista lisääntynyt keskussympaattinen ulosvirtaus heikentyneen sympaattisen eston vuoksi.

Tämä protokolla käyttää droksidopaa, joka muunnetaan suoraksi adrenoreseptoriagonistiksi, norepinefriiniksi. Protokollassa käytetään myös beeta-adrenoreseptorin antagonistia, ei-selektiivistä atenololia.

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, ristikkäinen kokeellinen tutkimus, jossa on kolme tutkimusryhmää kahden lääkkeen (droksidopa ja atenololin) ja lumelääkkeen mukaan. Koe suoritetaan Beth Israel Deaconess Medical Centerin autonomisten ja perifeeristen hermosairauksien keskuskeskuksessa.

Tutkimus koostuu 10 vierailusta:

• seulontakäynti,
• testauspäiviä lääkeherkkyyden määrittämiseksi
• luokittelupäivä
• autonomiset testauskäynnit
• seurantakäyntejä

Seulontakäynti (Visit 1) sisältää

• Suostumusmenettely
• Katsaus sairaushistoriaan
• Tarkista kaikki nykyiset lääkkeet, reseptit ja käsikauppa
• Fyysiset ja neurologiset tutkimukset
• Mittaa pituus, paino, lämpötila ja elintoiminnot
• 12-kytkentäinen EKG
• Perustason autonomiset testit
• Verilaboratoriot
• Seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Potilaat voivat ottaa PO-lääkkeitä

Lääkeherkkyyskäynti (käynti 2 ja 3) Ensimmäisellä käynnillä potilaat saavat yhden 100 mg:n droksidopaa, kun taas toisella käynnillä potilaat saavat yhden 300 mg:n testiannoksen droksidopaa määrittääkseen vasteensa lääkkeelle. Lääkkeen antoa edeltää ja seuraa syke- ja verenpainemittaukset sekä sivuvaikutusten seuranta. Kaksi peräkkäistä käyntiä tehdään 3 päivän sisällä. Herkkyyskäynnin tavoitteena on selvittää, onko potilaalla merkkejä denervaatio-yliherkkyydestä vasteena droksidopalle. Potilaalla katsotaan olevan denervaatioyliherkkyys, jos systolinen verenpaine on yli 180 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 110 mmHg 3 minuutin seisomisen tai 5 minuutin istumisen jälkeen tai potilas ei siedä haittavaikutuksia, joiden uskotaan olevan lääkkeeseen liittyvää.

Potilasluokituskäynti (Visit 4) sisältää

• Sudomotorisen toiminnan kvantitatiivinen suora ja epäsuora testaus (QDIRT)
• Kvantitatiivinen sudomotorinen aksonirefleksitestaus (QSART)
• Kvantitatiivinen aistitestaus (QST)
• Punch ihobiopsia
• Kyselylomakkeet (kroonisen väsymyksen seulontalomake, väsymyksen vakavuusasteikko, Chalder-väsymyskysely jne., katso Kyselylomakkeet-osio)

Autonomiset arviointikäynnit (käynnit 5, 7 ja 9) sisältävät

• Virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Asennus ja instrumentointi
• Hormonien ja katekoliamiinien verenotto (vain käynti 5)
• Mikroneurografiamenettely
• Lääkkeen/plasebon antaminen
• Syvähengitystesti
• Vauhdikas hengitystesti
• Muokattu Oxford-testi
• Sympaattinen transduktio
• Staattinen harjoitus
• Kallistuspöydän testi

Autonomisen arviointikäynnin ensisijainen tulosmitta on maksimaalinen posturaalinen takykardia, kun taas autonomisen arviointikäynnin toissijainen tulosmitta on verenpaine, syke, verisuonten vastus, lihassympaattinen hermotoiminta.

Seurantatestauskäynnit (käynnit 6, 8 ja 10) sisältävät

• Lääketieteellinen historia
• Lääkärintarkastus
• Elonmerkit
• EKG
• Verenpaineen mittaus
• Kallistuspöydän testi

Seurantatestikäyntien ensisijainen tulosmitta on Chalder Fatigue -kyselylomakkeen väsymyspisteet, kun taas seurantatarkastuskäyntien toissijaiset tulosmittaukset ovat SF-36-kyselylomakkeen fyysisen toiminnan ala-asteikon pisteet, 7 kohdan potilaan yleinen vaikutelma muutoksesta. , sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikot, tarkistuslistan yksilöllinen voimakkuus (CIS), moniulotteinen väsymyskartoitus (MFI), väsymyksen vakavuusasteikko, EuroQOL, HADS ja ahdistuspisteet. Ortostaattinen intoleranssikysely - ainutlaatuinen validoitu kyselylomake, jolla arvioidaan ortostaattisen intoleranssin oireita ja ortostaattiseen intoleranssiin liittyvää elämänlaatua.