Hemodynamische respons van neuropathische en niet-neuropathische POTS-patiënten op adrenoreceptoragonist en -antagonist

De pathofysiologische basis van posturaal tachycardiesyndroom (POTS) is niet goed opgehelderd. De meest algemeen erkende primaire oorzaak van POTS is een "beperkte" of "selectieve" perifere neuropathie - neuropathische POTS. Verschillende bewijslijnen wijzen op een beperkte perifere neuropathie, in het bijzonder sympathische denervatie in het onderste hemilichaam, als oorzaak van POTS. Deze omvatten veneuze denervatie, verminderde distale sudomotorische disfunctie, lagere noradrenaline-overloop in de benen dan in de armen. Niet alle POTS-patiënten hebben echter perifere neuropathie. Voorgestelde pathogene etiologieën voor niet-neuropathische POTS omvatten deconditionering, lichte ontsteking en oxidatieve stress. Neuropathische POTS is aanwezig bij 33% van de patiënten, terwijl niet-neuropathische POTS aanwezig is bij 67% van de patiënten.

Het meest voorkomende neuropathische kenmerk in de neuropathische POTS-groep is verminderde zweetproductie, gemeten met een kwantitatieve sudomotorische axonreflextest. Hoofdpijn en gastro-intestinale symptomen (zoals buikpijn, opgeblazen gevoel, misselijkheid en obstipatie) komen ook vaker voor bij de neuropathische dan bij de niet-neuropathische POTS-groep, wat wijst op meer globale verschillen tussen de twee populaties.

Met betrekking tot de ambigue pathofysiologische basis is er geen definitieve behandeling voor POTS. Er zijn meldingen van verbeteringen in hemodynamische maatregelen en symptomen van orthostatische tolerantie met farmacologische middelen, waaronder intraveneuze zoutoplossing, intraveneuze fenylefrine, midodrine, octreotide, erytropoëtine, pyridostigmine en bètablokkade. De therapie valt echter vaak tegen. Bovendien zijn er geen gerapporteerde langetermijnstudies van medicijnen om POTS te behandelen en zijn er geen rapporten over de effecten van welke interventie dan ook op vermoeidheid of kwaliteit van leven.

De meest gebruikte middelen om POTS te behandelen, de alfa-adrenoreceptor-agonist midodrine en de bètablokkers, hebben paradoxaal genoeg agonistische en antagonistische effecten op het autonome zenuwstelsel. De reacties op deze medicijnen zijn inconsistent en er zijn geen afgebakende voorspellers van de respons bij POTS-patiënten.

De vergelijking van therapeutische interventies in dit protocol is gebaseerd op de grondgedachte dat hoewel wordt aangenomen dat alfa-adrenoreceptoragonisten effectiever zijn bij neuropathische POTS - een aandoening die wordt gekenmerkt door een compenserende toename van de sympathische uitstroom waarbij sympatholyse contraproductief kan zijn, bèta-adrenoreceptorantagonisten wordt verondersteld effectiever te zijn bij niet-neuropathische POTS - een aandoening die kan worden gekenmerkt door een verhoogde centrale sympathische uitstroom als gevolg van verminderde sympathische remming.

Dit protocol maakt gebruik van droxidopa, dat wordt omgezet in directe adrenoreceptoragonist, noradrenaline. Het protocol maakt ook gebruik van bèta-adrenoreceptorantagonisten, het niet-selectieve atenolol.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over experimentele studie met drie proefarmen, volgens de twee medicijnen (droxidopa en atenolol) en de placebo. De proef wordt uitgevoerd in het Centrum voor Autonome en Perifere Zenuwaandoeningen in het Beth Israel Deaconess Medical Center.

Het onderzoek bestaat uit 10 bezoeken:

• screening bezoek,
• testdagen om medicijngevoeligheid te bepalen
• classificatie dag
• autonome testbezoeken
• vervolgbezoeken

Screeningsbezoek (Bezoek 1) is inclusief

• Instemmingsprocedure
• Beoordeling van de medische geschiedenis
• Overzicht van alle huidige medicijnen, op recept en vrij verkrijgbaar
• Lichamelijke en neurologische onderzoeken
• Meet lengte, gewicht, temperatuur en vitale functies
• 12-afleidingen ECG
• Baseline autonome tests
• Bloed laboratoria
• Serum zwangerschapstesten voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Patiënten kunnen PO-medicatie gebruiken

Geneesmiddelgevoeligheidsbezoek (Bezoek 2 en 3) Bij het eerste bezoek krijgen patiënten één droxidopa van 100 mg, terwijl patiënten bij het tweede bezoek één testdosis van 300 mg droxidopa krijgen om hun reactie op het geneesmiddel te bepalen. De medicijntoediening wordt voorafgegaan en gevolgd door hartslag- en bloeddrukmetingen en monitoring van bijwerkingen. De twee opeenvolgende bezoeken vinden plaats binnen een periode van 3 dagen. Het doel van een gevoeligheidsbezoek is om te bepalen of een patiënt enig teken van overgevoeligheid voor denervatie heeft als reactie op droxidopa. Er wordt aangenomen dat de patiënt overgevoelig is voor denervatie als de systolische bloeddruk hoger is dan 180 mmHg of de diastolische bloeddruk hoger is dan 110 mmHg na 3 minuten staan ​​of na 5 minuten zitten of als de patiënt de veronderstelde bijwerkingen niet kan verdragen gerelateerd aan het medicijn.

Patiëntclassificatiebezoek (bezoek 4) omvat

• Kwantitatieve directe en indirecte tests van de sudomotorische functie (QDIRT)
• Kwantitatieve sudomotorische axonreflextesten (QSART)
• Kwantitatieve sensorische testen (QST)
• Pons huidbiopsie
• Vragenlijsten (formulier voor screening op chronische vermoeidheid, schaal voor ernst van vermoeidheid, Chalder-vragenlijst voor vermoeidheid, enz., zie de sectie Vragenlijsten)

Autonome evaluatiebezoeken (bezoek 5, 7 en 9) zijn inbegrepen

• Urine-zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Opstelling en instrumentatie
• Bloedafname voor hormonen en catecholamines (alleen bezoek 5)
• Microneurografie procedure
• Toediening van geneesmiddelen/placebo's
• Diepe ademhalingstest
• Gestimuleerde ademhalingstest
• Gewijzigde Oxford-test
• Sympathische transductie
• Statische oefening
• Kanteltafel test

Primaire uitkomstmaat van autonoom evaluatiebezoek is maximale posturale tachycardie, terwijl secundaire uitkomstmaat van autonoom evaluatiebezoek bloeddruk, hartslag, vasculaire weerstand, sympathische spieractiviteit is.

Follow-up testbezoeken (bezoek 6, 8 en 10) zijn inbegrepen

• Medische geschiedenis
• Fysiek onderzoek
• Vitale functies
• ECG
• Bloeddruk meting
• Kanteltafel test

Primaire uitkomstmaat van follow-up testbezoeken is de vermoeidheidsscore op de Chalder Fatigue vragenlijst, terwijl secundaire uitkomstmaten van follow-up testbezoeken de scores zijn op de subschaal fysiek functioneren van de SF-36 vragenlijst, 7 item globale indruk van verandering door de patiënt , de Hospital Anxiety and Depression Scales, de Checklist Individual Strength (CIS), Multidimensional Fatigue Inventory (MFI), de Fatigue Severity Scale, de EuroQOL, de HADS en angstscores. De orthostatische intolerantievragenlijst - een unieke gevalideerde vragenlijst die wordt gebruikt om symptomen van orthostatische intolerantie en de kwaliteit van leven in verband met orthostatische intolerantie te beoordelen.