Tutkimus metastaattisista maha-suolikanavan syövistä, joita hoidetaan kasvaimeen tunkeutuvilla lymfosyyteillä, joissa solunsisäistä immuunitarkastuspistettä koodaava geeni CISH on estetty käyttämällä CRISPR-geenitekniikkaa

Sisällyttämiskriteerit:

• Metastaattisen maha-suolikanavan epiteelisyövän diagnosointi etenevän taudin kanssa vähintään yhden ensimmäisen linjan standardihoidon jälkeen. Alkuperäisen diagnoosin arkistoitua kudosta hankitaan mahdollisuuksien mukaan tutkimukseen liittyvää testausta varten.
• Täytyy olla mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kohtaa kohden ja vähintään yksi leesio, joka on tunnistettu resekoitavaksi TIL:n luomista varten (kasvainkudoksen vaadittu vähimmäistilavuus on 1 cm^2 yksittäisenä massana tai fragmentteina) ja vähintään yksi muu leesio, joka täyttää RECIST-kriteerit, jotta se voidaan mitata indikaattorina sairauden vasteesta. Kasvaimen sijainti TIL:n muodostamista varten ja menetelmä, jolla saadaan (esim. laparoskopia, endoskooppinen ultraääni jne.) määritetään yksittäisen potilaan sairauden perusteella.
• Potilaat, joilla on 3 tai vähemmän halkaisijaltaan alle 1 cm:n aivometastaaseja ja jotka ovat oireettomia, ovat kelvollisia. Stereotaktisella radiokirurgialla hoidettujen leesioiden on oltava kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan hoidon jälkeen, jotta potilas olisi kelvollinen. Potilaat, joilla on kirurgisesti leikattu aivometastaaseja, ovat kelvollisia. Potilaat eivät saa saada systeemisiä steroideja.
• Aivometastaasit arvioidaan käyttämällä Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastas (RANO-BM) -kriteerejä.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta.
• Kliininen suorituskykytila ​​ECOG 0 tai 1.

• Serologinen testaus 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta (kasvainkeräys):

  • Seronegatiivinen HIV-vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava tutkimushoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikompetenssi, ja siksi he voivat olla vähemmän herkkiä tutkimushoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
  • Seronegatiivinen hepatiitti B -antigeenille ja seronegatiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilaan on testattava antigeenin esiintyminen RT-PCR:llä ja hänen on oltava HCV-RNA-negatiivinen.
  • Seronegatiivinen anti-HBc:lle, HBV/HCV/HIV-1 NAT:lle, anti-HTLV-I/II:lle, anti-T.cruzille, West Nile Virus NAT, anti-CMV ja RPR. (Huomaa: Muita verivirustestejä saatetaan vaatia päivitettyinä FDA:n verkkosivustolla: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hematologia 14 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm^3
  • Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

• Riittävä elimen toiminta 14 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, joka määritellään seuraavasti:

  • Seerumin ALT ja AST ≤ 5,0 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,6 mg/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ - 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
• Yli neljä viikkoa on kulunut aikaisemmasta systeemisestä hoidosta silloin, kun potilas saa valmistelevaa hoito-ohjelmaa, ja akuutin toksisuuden on oltava toipunut asteeseen 1 tai alle (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo). Taudille sopiva standardihoito on sallittu kasvaimen keräämisen ja fludarabiinin ja syklofosfamidin aloittamisen välillä. Tutkimusterapia on kielletty.

Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä pieniä kirurgisia toimenpiteitä 3 viikon kuluessa preparatiivisen hoidon aloittamisesta, kunhan kaikki toksisuudet ovat toipuneet asteeseen 1 tai vähemmän.

• halukas käymään avohoidossa ei-mobilisoidussa leukafereesissä (3 tunnin keräys) ennen kasvaimen keräämistä
• suostuu jäämään Twin Citiesin pääkaupunkiseudulle (1 tunnin ajomatkan säteellä Minnesotan yliopistosta) CISH KO TILs -infuusion jälkeen hoidon päättymiskäynnille (päivä 28)
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana tai imetyksen aikana hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (määritelty kuukautisvuotoksi edellisten 12 kuukauden aikana ja/tai FSH ≤ 40 IU/L) on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta. Toistuva negatiivinen raskaustesti vaaditaan 7 päivän sisällä preparatiivisen kemoterapian aloittamisesta.
• Mikä tahansa primaarisen immuunipuutoksen muoto (kuten vaikea yhdistetty immuunikato).
• Samanaikainen opportunistinen infektio (Tässä protokollassa arvioitava hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. Potilaat, joiden immuunikyky on heikentynyt, voivat olla vähemmän herkkiä hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille).
• Aktiiviset systeemiset infektiot, jotka vaativat tulehdusta estävää hoitoa, hyytymishäiriöt tai muut aktiiviset vakavat lääketieteelliset sairaudet.
• Samanaikainen systeeminen steroidihoito.
• Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio syklofosfamidille, fludarabiinille tai aldesleukiinille.
• Aiempi sepelvaltimon revaskularisaatio tai iskeemiset oireet.

• Dokumentoitu LVEF ≤ 45 % testattu potilailla:

  • Ikä ≥ 65 vuotta ja/tai
  • Kliinisesti merkittävillä eteis- ja/tai kammiorytmihäiriöillä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: eteisvärinä, kammiotakykardia, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos tai sinulla on ollut iskeeminen sydänsairaus ja/tai rintakipu. Alle 65-vuotiaille potilaille, joilla on sydämen riskitekijöitä (esim. diabetes, verenpainetauti, liikalihavuus), voidaan tehdä sydänarviointi, kuten edellä mainittiin.
• Kliinisesti merkittävä potilashistoria, joka PI:n arvion mukaan heikentäisi potilaan kykyä sietää suuria annoksia aldesleukiinia.

• Dokumentoitu FEV1 ≤ 50 % ennustettu testattu potilailla, joilla on:

  • pitkäaikainen tupakointi (noin 20 askia/vuosi viimeisen 2 vuoden aikana) ja/tai
  • Hengityshäiriön oireet
• Mahdollisten tutkimusagenttien vastaanottaminen.

Kelpoisuuden vahvistus ennen CY/FU-aloitusta:

Koska tutkimukseen ilmoittautumisen ja tutkimushoidon alkamisen välillä on 10–12 viikkoa tai enemmän viivettä, seuraavat kelpoisuusehdot on täytettävä:

• Kliininen suorituskykytila ​​ECOG 0 tai 1

• Hematologia 7 päivän sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1000/mm^3 ilman filgrastiimin tukea
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm^3
  • Hemoglobiini > 8,0 g/dl. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

• Riittävä elinten toiminta 7 päivän sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta:

  • Seerumin ALT ja AST ≤ 5,0 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,6 mg/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ - 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 3,0 mg/dl.
• Seronegatiivinen HIV-vasta-aineelle, hepatiitti B -antigeenille ja hepatiitti C -vasta-aineelle testattuna 3 kuukauden sisällä lymfaattia heikentävän kemoterapian aloittamisesta. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilas on testattava antigeenin esiintymisen varalta RT-PCR:llä ja HCV-RNA-negatiivinen
• Yli neljä viikkoa on kulunut edellisen systeemisen hoidon viimeisestä annoksesta ja lymfaattia heikentävän solunsalpaajahoidon aloittamisesta, ja akuutin toksisuuden on täytynyt olla toipunut asteeseen 1 tai alle (lukuun ottamatta toksisuuksia, kuten hiustenlähtö tai vitiligo).
• Hedelmällisessä iässä olevien seksuaalisesti aktiivisten naisten ja miesten, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon ajan ensimmäisestä fludarabiiniannoksesta alkaen ja 4 kuukauden ajan viimeisen aldesleukiiniannoksen jälkeen. Esimerkkejä tehokkaasta ehkäisystä ovat IUD tai implantti sekä kondomi. Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään henkilöiksi, joilla ei ole kohtua, munanjohtimien ligaatiota tai munasarjojen toiminta on pysyvästi pysähtynyt munasarjojen vajaatoiminnan tai munasarjojen kirurgisen poiston vuoksi. Naisen oletetaan olevan myös luonnollisista syistä johtuen hedelmätön, jos hänellä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ja/tai hänen FSH-arvo on > 40 IU/l.
• Negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
• Ei muutosta lääketieteellisessä asemassa tai sosiaalisessa tilanteessa, joka tekisi tutkimukseen osallistumisesta potilaan edun vastaista ilmoittautuvan tutkijan mielestä.
• suostuu edelleen jäämään Twin Citiesin pääkaupunkiseudulle (1 tunnin ajomatkan päässä Minnesotan yliopistosta) CISH KO TILs -infuusion jälkeen hoidon päättymiskäynnille (päivä 28)
• Vapaaehtoinen allekirjoitti tutkimushoidon suostumuslomakkeen 28 päivän sisällä ennen lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista.