Eine Studie zu metastasierendem Magen-Darm-Krebs, der mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten behandelt wurde, bei denen das Gen, das den intrazellulären Immun-Checkpoint CISH codiert, mithilfe von CRISPR-Gentechnik gehemmt wird

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines metastasierten gastrointestinalen Epithelkarzinoms mit fortschreitender Erkrankung nach mindestens einer Erstlinien-Standardtherapie. Sofern verfügbar, wird archiviertes Gewebe aus der ursprünglichen Diagnose für forschungsbezogene Tests entnommen.
• Muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, wobei mindestens eine Läsion als resektabel für die TIL-Generierung identifiziert wurde (das erforderliche Mindestvolumen an Tumorgewebe beträgt 1 cm ^ 2 als einzelne Masse oder Fragmente) und mindestens eine andere Läsion, die die RECIST-Kriterien für messbar erfüllt, um zu dienen als Indikator für das Ansprechen der Krankheit. Der Ort des Tumors für die TIL-Erzeugung und die Methode, die verwendet wird, um zu erhalten (d. h. Laparoskopie, endoskopischer Ultraschall usw.) werden anhand der Erkrankung des einzelnen Patienten festgelegt.
• Patienten mit 3 oder weniger Hirnmetastasen, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind, kommen in Frage. Läsionen, die mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden, müssen für einen Monat nach der Behandlung klinisch stabil sein, damit der Patient in Frage kommt. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind geeignet. Die Patienten dürfen keine systemischen Steroide erhalten.
• Hirnmetastasen werden anhand der Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM)-Kriterien bewertet.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre.
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1.

• Serologische Tests innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss (Tumorentnahme):

  • Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die in diesem Protokoll bewertete Prüfbehandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verringerte Immunkompetenz haben und daher möglicherweise weniger auf die Studienbehandlung ansprechen und anfälliger für ihre Toxizitäten sein.)
  • Seronegativ für Hepatitis-B-Antigen und seronegativ für Hepatitis-C-Antikörper. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
  • Seronegativ für Anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, Anti-HTLV-I/II, Anti-T.cruzi, West-Nil-Virus-NAT, Anti-CMV und RPR. (Hinweis: Andere Virentests im Blut können erforderlich sein, wie auf der FDA-Website aktualisiert: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)

• Hämatologie innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschreibung:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie, definiert als:

  • Serum-ALT und -AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime erhält, müssen seit der vorherigen systemischen Therapie mehr als vier Wochen vergangen sein, und die akuten Toxizitäten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo). Zwischen Tumorentnahme und Beginn der Fludarabin- und Cyclophosphamid-Therapie ist eine krankheitsgerechte Standardtherapie zulässig. Prüftherapie ist verboten.

Hinweis: Patienten können sich innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der präparativen Therapie kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

• Bereit, sich vor der Tumorentnahme einer ambulanten, nicht mobilisierten Leukapherese (3-stündige Entnahme) zu unterziehen
• Stimmt zu, nach der CISH KO TILs-Infusion bis zum Ende der Behandlung (Tag 28) in der Metropolregion Twin Cities (innerhalb von 1 Stunde Fahrt von der University of Minnesota) zu bleiben
• Freiwillige schriftliche Zustimmung vor der Durchführung von forschungsbezogenen Verfahren

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend aufgrund der potenziell gefährlichen Wirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Menstruation innerhalb der letzten 12 Monate und/oder FSH ≤ 40 IE/l) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben. Innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der präparativen Chemotherapie ist ein erneuter negativer Schwangerschaftstest erforderlich.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Begleitende opportunistische Infektion (Die in diesem Protokoll bewertete Behandlung hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten mit verminderter Immunkompetenz sprechen möglicherweise weniger auf die Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten).
• Aktive systemische Infektionen, die eine antiinfektiöse Behandlung erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen.
• Gleichzeitige systemische Steroidtherapie.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin.
• Anamnese einer koronaren Revaskularisation oder ischämischer Symptome.

• Dokumentierte LVEF ≤ 45 % getestet bei Patienten:

  • Alter ≥ 65 Jahre und/oder
  • Mit klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit und/oder Brustschmerzen. Patienten unter 65 Jahren mit kardialen Risikofaktoren (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit) können wie oben beschrieben einer kardiologischen Untersuchung unterzogen werden.
• Klinisch signifikante Anamnese, die nach Einschätzung des PI die Fähigkeit des Patienten, hochdosiertes Aldesleukin zu vertragen, beeinträchtigen würde.

• Dokumentierter FEV1 ≤ 50 % des Sollwerts getestet bei Patienten mit:

  • Eine längere Geschichte des Zigarettenrauchens (etwa 20 Packungen/Jahr innerhalb der letzten 2 Jahre) und/oder
  • Symptome einer respiratorischen Dysfunktion
• Empfangen von Ermittlungsagenten.

Bestätigung der Berechtigung vor CY/FU Start:

Aufgrund einer Verzögerung von 10-12 Wochen oder mehr zwischen der Studieneinschreibung und dem Beginn der Studienbehandlung müssen die folgenden Zulassungskriterien erfüllt sein:

• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0 oder 1

• Hämatologie innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim
  • WBC ≥ 3000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie:

  • Serum-ALT und -AST ≤ 5,0 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,6 mg/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl haben müssen.
• Seronegativ für HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Antigen und Hepatitis-C-Antikörper, wie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie getestet. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss der Patient mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein
• Seit der letzten Dosis einer vorangegangenen systemischen Therapie und dem Beginn der Chemotherapie zur lymphodepletierenden Behandlung müssen mehr als vier Wochen vergangen sein, und die akuten Toxizitäten müssen sich auf Grad 1 oder darunter erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung, beginnend mit der 1. Dosis von Fludarabin und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Aldesleukin, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Beispiele für eine wirksame Verhütung sind eine Spirale oder ein Implantat plus ein Kondom. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die keine Gebärmutter, Unterbindung der Eileiter oder dauerhafte Beendigung der Eierstockfunktion aufgrund von Eierstockversagen oder chirurgischer Entfernung der Eierstöcke haben. Eine natürliche Unfruchtbarkeit gilt auch bei einer Frau, die seit > 12 Monaten amenorrhoisch ist und/oder einen FSH > 40 IU/L hat.
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie bei Frauen im gebärfähigen Alter.
• Keine Änderung des medizinischen Status oder der sozialen Situation, die dazu führen würde, dass die Teilnahme an der Studie nach Meinung des einschreibenden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten liegt.
• Stimmt weiterhin zu, nach der CISH KO TILs-Infusion bis zum Ende der Behandlung (Tag 28) in der Metropolregion Twin Cities (innerhalb von 1 Stunde Fahrt von der University of Minnesota) zu bleiben
• Unterzeichnete freiwillig die Einwilligungserklärung für die Studienbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie.