- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04426669
Un estudio de cánceres gastrointestinales metastásicos tratados con linfocitos infiltrantes de tumores en los que el gen que codifica el punto de control inmunitario intracelular CISH se inhibe mediante ingeniería genética CRISPR
Un ensayo de fase I/II en pacientes con cáncer epitelial gastrointestinal metastásico que administró linfocitos infiltrantes de tumores en los que se inactivó el gen que codifica CISH mediante el sistema CRISPR/Cas9
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) han demostrado eficacia en ciertos tipos de cáncer, principalmente en el melanoma. Se ha demostrado la eficacia en tumores sólidos más comunes mediante la selección de TIL específicos de neoantígenos de cáncer. La terapia combinada con inhibidores del punto de control de la superficie celular también se ha empleado en un intento de mejorar la eficacia de estas terapias celulares. Ahora es posible la ingeniería genética de las células T para aumentar aún más la actividad antitumoral.
CISH (proteína SH2 inducida por citocinas) es un nuevo punto de control inmunitario intracelular y un importante regulador negativo de la función y la señalización de las células T. La inhibición de CISH en linfocitos antitumorales de ratón da como resultado un marcado aumento en la capacidad de estos linfocitos para mediar en la regresión tumoral después de la administración a ratones portadores de tumores.
Además, los datos en células T humanas específicas de neoantígeno diseñadas genéticamente en las que se inhibió CISH, mostraron una mayor avidez funcional de TCR y una mayor capacidad de estas células T para detectar mutaciones específicas del cáncer y generar respuestas inmunitarias de citoquinas polifuncionales robustas contra sus antígenos cancerosos afines. Por lo tanto, estas células T parecen tener una ventaja significativa en la inducción de respuestas antitumorales en comparación con los linfocitos antitumorales de tipo salvaje.
Los investigadores han desarrollado y optimizado una estrategia basada en CRISPR/Cas9 para la ingeniería genética precisa y eficiente en células T humanas primarias sin sacrificar la viabilidad o la función de la célula, lo que permite la inhibición de un punto de control intracelular hasta ahora no susceptible de tratamiento.
Por lo tanto, en este protocolo, los investigadores proponen inhibir el gen que codifica el objetivo del punto de control intracelular CISH en linfocitos de pacientes con cánceres metastásicos que se seleccionan para la actividad antitumoral con el fin de evaluar la seguridad y eficacia de la terapia de células T modificadas genéticamente para sólidos tumores en el contexto de una nueva inhibición de puntos de control.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- Reclutamiento
- Masonic Cancer Center, University of Minnesota
-
Contacto:
- Dr. Emil Lou, MD, PhD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de cáncer epitelial gastrointestinal metastásico con enfermedad progresiva después de al menos una terapia estándar de primera línea. Cuando esté disponible, se obtendrá tejido archivado del diagnóstico original para pruebas relacionadas con la investigación.
- Debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 con al menos una lesión identificada como resecable para la generación de TIL (el volumen mínimo de tejido tumoral requerido es de 1 cm^2 como masa única o fragmentos) y al menos otra lesión que cumpla con los criterios RECIST para servir como un indicador de la respuesta a la enfermedad. La ubicación del tumor para la generación de TIL y el método utilizado para obtener (es decir, laparoscopia, ecografía endoscópica, etc.) se determinará en función de la enfermedad de cada paciente.
- Los pacientes con 3 o menos metástasis cerebrales de menos de 1 cm de diámetro y asintomáticos son elegibles. Las lesiones que han sido tratadas con radiocirugía estereotáctica deben estar clínicamente estables durante 1 mes después del tratamiento para que el paciente sea elegible. Los pacientes con metástasis cerebrales resecadas quirúrgicamente son elegibles. Los pacientes no deben estar recibiendo esteroides sistémicos.
- Las metástasis cerebrales se evalúan utilizando los criterios de Evaluación de respuesta en metástasis cerebrales en neurooncología (RANO-BM).
- Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años.
- Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.
Pruebas de serología dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción en el estudio (recolección de tumores):
- Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento en investigación que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son seropositivos para el VIH pueden tener una inmunocompetencia disminuida y, por lo tanto, pueden responder menos al tratamiento del estudio y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Seronegativo para antígeno de hepatitis B y seronegativo para anticuerpo de hepatitis C. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
- Seronegativo para anti-HBc, HBV/HCV/HIV-1 NAT, anti-HTLV-I/II, anti-T.cruzi, Virus del Nilo Occidental NAT, anti-CMV y RPR. (Nota: es posible que se requieran otras pruebas virales en sangre según lo actualizado en el sitio web de la FDA: https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/TissueSafety/ucm095440.htm#approved)
Hematología dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio:
- Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
- GB ≥ 3000/mm^3
- Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^3
- Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.
Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio definida como:
- ALT y AST en suero ≤ 5,0 x LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
- Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
- Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde la terapia sistémica previa en el momento en que el paciente recibe el régimen preparatorio, y las toxicidades agudas deben haberse recuperado a Grado 1 o menos (excepto las toxicidades como la alopecia o el vitíligo). Se permite la terapia estándar apropiada para la enfermedad entre la extracción del tumor y el inicio de fludarabina y ciclofosfamida. La terapia de investigación está prohibida.
Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos menores dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia preparatoria, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a Grado 1 o menos.
- Dispuesto a someterse a una leucoféresis no movilizada ambulatoria (recolección de 3 horas) antes de la recolección del tumor
- Acepta permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (a menos de 1 hora en automóvil de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (día 28)
- Consentimiento voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
Criterio de exclusión:
- Embarazada o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil (definidas como menstruación dentro de los 12 meses anteriores y/o FSH ≤ 40 UI/L) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. Se requiere repetir la prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días de comenzar la quimioterapia preparatoria.
- Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
- Infección oportunista concurrente (El tratamiento que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden responder menos al tratamiento y ser más susceptibles a sus toxicidades).
- Infecciones sistémicas activas que requieran tratamiento antiinfeccioso, trastornos de la coagulación o cualquier otra enfermedad médica importante activa.
- Tratamiento concomitante con esteroides sistémicos.
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a la ciclofosfamida, la fludarabina o la aldesleukina.
- Antecedentes de revascularización coronaria o síntomas isquémicos.
FEVI documentada ≤ 45% probada en pacientes:
- Edad ≥ 65 años y/o
- Con arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o antecedentes de cardiopatía isquémica y/o dolor torácico. Los pacientes < 65 años que presenten factores de riesgo cardíaco (p. ej., diabetes, hipertensión, obesidad) pueden someterse a una evaluación cardíaca como se indicó anteriormente.
- Antecedentes clínicamente significativos del paciente que, a juicio del IP, comprometerían la capacidad del paciente para tolerar altas dosis de aldesleukina.
FEV1 documentado ≤ 50 % del valor teórico probado en pacientes con:
- Un historial prolongado de tabaquismo (aproximadamente 20 paquetes/año en los últimos 2 años) y/o
- Síntomas de disfunción respiratoria.
- Recibir cualquier agente en investigación.
Confirmación de elegibilidad antes del inicio de CY/FU:
Debido a un retraso de 10 a 12 semanas o más entre la inscripción en el estudio y el inicio del tratamiento del estudio, se deben cumplir los siguientes criterios de elegibilidad:
- Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1
Hematología dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos:
- Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim
- GB ≥ 3000/mm^3
- Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
- Hemoglobina > 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir una transfusión para alcanzar este punto de corte.
Función adecuada de los órganos dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos:
- ALT y AST en suero ≤ 5,0 x LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dl
- Bilirrubina total ≤ a 2,0 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dl.
- Seronegativo para el anticuerpo del VIH, el antígeno de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C según las pruebas dentro de los 3 meses posteriores al comienzo de la quimioterapia de eliminación de linfocitos. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, entonces el paciente debe someterse a una prueba de detección de antígeno mediante RT-PCR y ser negativo para el ARN del VHC.
- Deben haber transcurrido más de cuatro semanas desde la última dosis de la terapia sistémica previa y el inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos, y las toxicidades agudas deben haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos (excepto las toxicidades como la alopecia o el vitíligo).
- Las mujeres sexualmente activas en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del estudio, comenzando con la primera dosis de fludarabina y durante 4 meses después de la última dosis de aldesleukina. Los ejemplos de anticoncepción efectiva incluyen un DIU o un implante más un condón. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no tienen útero, ligadura de las trompas de Falopio o cese permanente de la función ovárica debido a insuficiencia ovárica o extirpación quirúrgica de los ovarios. También se presume que una mujer es infértil por causas naturales si ha estado amenorreica durante > 12 meses y/o tiene una FSH > 40 IU/L.
- Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio de la quimioterapia de depleción de linfocitos en mujeres en edad fértil.
- Ningún cambio en el estado médico o situación social que haga que la participación en el estudio no sea en el mejor interés del paciente en opinión del investigador que lo inscribe.
- Continúa aceptando permanecer en el área metropolitana de Twin Cities (dentro de 1 hora en automóvil de la Universidad de Minnesota) después de la infusión de CISH KO TIL hasta la visita de finalización del tratamiento (día 28)
- Voluntario firmó el formulario de consentimiento del tratamiento del estudio dentro de los 28 días anteriores al inicio de la quimioterapia de eliminación de linfocitos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: CISH CRISPR TIL / Brazo Fase I
Régimen preparatorio no mieloablativo, linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina + dosis crecientes de TIL inactivado por CISH + dosis altas de aldesleukina
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Día -7 a Día -3: Fludarabina 25 mg/m^2/dosis como una infusión intravenosa de 1 hora según las pautas institucionales una vez al día por 5 dosis a partir del Día -7.
La fludarabina se iniciará aproximadamente de 1 a 2 horas después de la ciclofosfamida en el día -6 y el día -5.
Día -6 y Día -5: Ciclofosfamida 60 mg/kg/dosis como una infusión intravenosa de 2 horas con Mesna 15 mg/kg/dosis, 1ra dosis antes de la infusión de Ciclofosfamida luego a las 3, 6, 9 y 12 horas después.
Días 1 a 4: Aldesleukin a 720 000 U/kg como infusión intravenosa, cada 8 a 12 horas, pero con no más de 24 horas de diferencia, según se tolere, hasta 6 dosis.
Otros nombres:
Día 0: Cada bolsa de TIL inactivado con CISH autólogo para infusión se administrará por vía intravenosa (IV) en la Unidad de Atención al Paciente durante 10 a 20 minutos al nivel de dosis asignado.
|
Experimental: CISH CRISPR TIL / Brazo Fase II
Régimen preparatorio no mieloablativo, linfodepletor de ciclofosfamida y fludarabina + MTD de TIL inactivado por CISH
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Día -7 a Día -3: Fludarabina 25 mg/m^2/dosis como una infusión intravenosa de 1 hora según las pautas institucionales una vez al día por 5 dosis a partir del Día -7.
La fludarabina se iniciará aproximadamente de 1 a 2 horas después de la ciclofosfamida en el día -6 y el día -5.
Día -6 y Día -5: Ciclofosfamida 60 mg/kg/dosis como una infusión intravenosa de 2 horas con Mesna 15 mg/kg/dosis, 1ra dosis antes de la infusión de Ciclofosfamida luego a las 3, 6, 9 y 12 horas después.
Días 1 a 4: Aldesleukin a 720 000 U/kg como infusión intravenosa, cada 8 a 12 horas, pero con no más de 24 horas de diferencia, según se tolere, hasta 6 dosis.
Otros nombres:
Día 0: Cada bolsa de TIL inactivado con CISH autólogo para infusión se administrará por vía intravenosa (IV) en la Unidad de Atención al Paciente durante 10 a 20 minutos al nivel de dosis asignado.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: 28 días después de IL-2
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La dosis más alta a la que menos o igual a 1 de 6 pacientes experimentó una DLT o el nivel de dosis más alto estudiado si no se observan DLT en ninguno de los niveles de dosis
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28 días después de IL-2
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Eficacia preliminar de linfocitos autólogos reactivos tumorales con gen CISH desactivado en pacientes con cánceres epiteliales gastrointestinales metastásicos refractarios: cambios en el diámetro
Periodo de tiempo: Cada 4 semanas durante los primeros tres meses, luego cada 8 semanas a partir de entonces, hasta 2 años
|
Los cambios en el diámetro mayor (medida unidimensional) de las lesiones tumorales y el diámetro menor en el caso de los ganglios linfáticos malignos se utilizan en los criterios RECIST v1.1
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Cada 4 semanas durante los primeros tres meses, luego cada 8 semanas a partir de entonces, hasta 2 años
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Seguridad de los linfocitos autólogos reactivos a tumores con knockout del gen CISH - Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: 2 años o progresión de la enfermedad
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Incidencia de eventos adversos
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2 años o progresión de la enfermedad
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 2 años o progresión de la enfermedad
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Supervivencia libre de progresión (PFS) de pacientes con cánceres gastrointestinales metastásicos tratados con linfocitos autólogos
|
2 años o progresión de la enfermedad
|
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 2 años o progresión de la enfermedad
|
Supervivencia general (SG) de pacientes con cánceres gastrointestinales metastásicos tratados con linfocitos autólogos
|
2 años o progresión de la enfermedad
|
Perfiles de toxicidad resultantes del tratamiento con estos linfocitos infiltrantes de tumores diseñados
Periodo de tiempo: 2 años o progresión de la enfermedad
|
Incidencia de eventos de toxicidad específica
|
2 años o progresión de la enfermedad
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Emil Lou, MD, PhD, Division of Hematology, Oncology and Transplantation, University of Minnesota
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Tran E, Ahmadzadeh M, Lu YC, Gros A, Turcotte S, Robbins PF, Gartner JJ, Zheng Z, Li YF, Ray S, Wunderlich JR, Somerville RP, Rosenberg SA. Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253. Epub 2015 Oct 29.
- Palmer DC, Guittard GC, Franco Z, Crompton JG, Eil RL, Patel SJ, Ji Y, Van Panhuys N, Klebanoff CA, Sukumar M, Clever D, Chichura A, Roychoudhuri R, Varma R, Wang E, Gattinoni L, Marincola FM, Balagopalan L, Samelson LE, Restifo NP. Cish actively silences TCR signaling in CD8+ T cells to maintain tumor tolerance. J Exp Med. 2015 Nov 16;212(12):2095-113. doi: 10.1084/jem.20150304. Epub 2015 Nov 2.
- Osborn MJ, Webber BR, Knipping F, Lonetree CL, Tennis N, DeFeo AP, McElroy AN, Starker CG, Lee C, Merkel S, Lund TC, Kelly-Spratt KS, Jensen MC, Voytas DF, von Kalle C, Schmidt M, Gabriel R, Hippen KL, Miller JS, Scharenberg AM, Tolar J, Blazar BR. Evaluation of TCR Gene Editing Achieved by TALENs, CRISPR/Cas9, and megaTAL Nucleases. Mol Ther. 2016 Mar;24(3):570-81. doi: 10.1038/mt.2015.197. Epub 2015 Oct 27.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
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Más información
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- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Aldesleukin
- Ciclofosfamida
- Fludarabina
- Interleucina-2
Otros números de identificación del estudio
- 2019LS002
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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