Nivolumabi yhdistelmänä metronomisen kemoterapian kanssa lasten hoitoon refraktaarisissa/relapsoituvissa kiinteissä kasvaimissa (Metro-PD1)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Histologisesti todistettu kiinteän pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi. Varmistettu etenevä tai refraktiivinen sairaus tavanomaisesta hoidosta huolimatta tai jolle ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa
• Histologisesti todistettu diagnoosi: alkion aivokasvain; ependymooma; matala-asteinen gliooma (LGG); korkea-asteinen gliooma (HGG), paitsi diffuusi Intrinsic Pontine gliooma (DIPG) Supratentoriaalinen diffuusi keskilinjan gliooma K27M mutatoitunut ovat kelvollisia; rabdomyosarkooma; neuroblastooma; Ewing-sarkooma; ja muut kiinteät kasvaimet ja koordinaattoreiden hyväksynnän jälkeen (paitsi DIPG, osteosarkooma, lymfooma) ja vahvistettu etenevä tai refraktorinen sairaus normaalihoidosta huolimatta tai joille ei ole olemassa tehokasta standardihoitoa (tämä kriteeri koskee vain vaihetta 2)
• Mies- ja naishenkilöt, jotka ovat > 4 - < 18-vuotiaita sisällyttämishetkellä; 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat voidaan ottaa mukaan sponsorin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen, jos heillä on lasten toistuva/refraktorinen pahanlaatuisuus, joka on diagnosoitu ennen 18 vuoden ikää.

• Arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty asianmukaisilla vakiokuvauskriteereillä kunkin potilaan kasvaintyypille (katso arvioitavien ja/tai mitattavissa olevien leesioiden määritelmät vastaavista liitteistä):

  • RANO-kriteerit potilaille, joilla on korkea-asteinen gliooma (HGG), jotka ovat kelvollisia vain vaiheessa 1
  • RAPNO-kriteerit potilaille, joilla on matala-asteinen gliooma
  • WHO muille aivokasvaimille
  • INRC-kriteerit potilaille, joilla on neuroblastooma (NB),
  • RECIST v1.1 muille kasvaimille kuin aivokasvaimille ja neuroblastoomille
• Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​(>12-vuotiaille potilaille) tai Lansky Play -pistemäärä (≤12-vuotiaille potilaille) ≥ 70%.

Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai vakaan neurologisen vamman vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioinnissa.

• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta
• Riittävä elimen toiminta:
• Hematologiset kriteerit - Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (ei tuettu)
• Valkosolujen määrä ≥ 2500/mm3
• Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3 (ei tuettu)
• Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (siirto sallittu)
• Sydämen toiminta – Lyhentyvä fraktio (SF) >29 % (>35 % alle 3-vuotiailla lapsilla) ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa sydämen kaikututkimuksella määritettynä (pakollinen vain potilaille, jotka ovat saaneet kardiotoksista hoitoa) . - QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc > 450 ms EKG:ssa lähtötilanteessa Fridericia-korjauksella [QTcF-kaava]) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmi.
• Munuaisten ja maksan toiminta - Seerumin kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN,
• alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamiini-pyruvic-transaminaasi (SGPT) < 3 x ULN;
• aspartaattiaminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi/SGOT < 3 x ULN
• Pystyy noudattamaan suunniteltua seurantaa ja myrkyllisyyden hallintaa.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista.
• Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on suostuttava käyttämään riittävää ja asianmukaista ehkäisyä tutkimuslääkkeen käytön aikana ja nuorilla miehillä 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen ja 12 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen nuorilla naisilla
• Potilas pystyy nielemään kapseleita mukavasti.
• Potilaat, jotka ovat saaneet vakaita kortikosteroidiannoksia (≤0,25 mg/kg prednisolonia tai vastaavaa) vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen saamista, voidaan ottaa mukaan.
• Kirjallinen tietoinen suostumus vanhemmilta/laillisilta edustajilta, potilaalta ja ikään sopiva suostumus ennen kuin tutkimuskohtaiset seulontatoimenpiteet suoritetaan paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.
• Potilas, joka kuuluu sosiaaliturvaan tai sen edunsaaja paikallisten vaatimusten mukaisesti.
• Potilaat ovat voineet saada aikaisempaa antiPD1- tai antiPDL1-hoitoa, jos vähintään SD 6 kuukauden ajan tai PR tai CR on saatu.

POISTAMISKRITEERIT:

• Leukemia
• Lymfooman, diffuusin sisäisen pontiinigliooman tai osteosarkooman diagnoosi (vain vaihe 2)
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka tarvitsevat kasvavia kortikosteroidiannoksia tai paikallista keskushermostoon kohdistettua hoitoa keskushermoston sairautensa hallitsemiseksi.
• Potilaat, jotka tarvitsevat korkeita kortikosteroidiannoksia > 0,25 mg/kg prednisolonia tai vastaavaa) tai kortikosteroidiannosten lisäämistä tutkimuslääkkeen saamista edeltäneiden 7 päivän aikana.

• Potilaille, joilla on keskushermoston kasvain:

  o Todisteet > 1. asteen äskettäisestä keskushermoston verenvuodosta lähtötason magneettikuvauksessa.

  o Osallistujat, joilla on suuri kasvain kuvantamisessa, eivät ole tukikelpoisia; iso kasvain määritellään seuraavasti: i) Kasvain, jossa on merkkejä tyristä tai vakavasta keskilinjan siirtymisestä ii) kasvain, jonka halkaisija on > 6 cm yhdessä ulottuvuudessa kontrastitehostetussa MRI:ssä iii) Kasvain, jolla on tutkijan mielestä merkittävä massa vaikutus

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö).
• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus (mukaan lukien aiemmat sydämen rytmihäiriöt, esim. kammio-, supraventrikulaariset, solmukudoksen rytmihäiriöt tai johtumishäiriöt 12 kuukauden sisällä seulonnasta)
• Aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon infektio.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa
• Tunnettu synnynnäinen immuunipuutos
• Mikä tahansa NCI-CTCAE v5 asteen ≥ 2 hoitoon liittyvä ekstrahematologinen toksisuus, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ototoksisuutta tai perifeeristä neuropatiaa.
• Systeeminen syöpähoito 21 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta tai 5 kertaa sen puoliintumisaika, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, 6 viikkoa nitrosourean tapauksessa.
• Ei kliinistä hyötyä aikaisemmasta antiPD1- tai antiPDL1-hoidosta (SD alle 6 kuukauden aikana tai PD).
• Edellinen myeloablatiivinen hoito autologisilla hematopoieettisilla kantasoluilla 8 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Allogeeninen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa ainetta käänteishyljintäsairauden (GVHD) hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta (tai 6 viikon sisällä terapeuttisilla MIBG-annoksilla tai kraniospinaalisella säteilytyksellä).
• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomia, ventriculo-peritoneaalinen shuntti, endoskooppinen ventrikulostomia, kasvainbiopsia ja keskuslaskimolaitteiden asentaminen eivät ole suuria leikkauksia, mutta näissä toimenpiteissä on noudatettava 48 tunnin taukoa ennen kuin ensimmäinen tutkimuslääkkeen annos annetaan.
• Käytät tällä hetkellä lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesin.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai formulaation komponentille.
• Tehokkaan ehkäisyn puuttuminen hedelmällisessä iässä olevilla potilailla
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
• Rokotus elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta, paitsi inaktivoiduilla rokotteilla.
• Dihydropyrimidiini-deshydrogenaasin (DPD) aktiivisuuden tunnettu puute; vaikka DPD:n puutetta ei voida määritellä tarkasti, tiedetään, että potilaat, joilla on DPYD:n homotsygoottisia tai heterotsygoottisia mutaatioita, jotka ovat vastuussa DPD:n entsymaattisen aktiivisuuden täydellisestä tai lähes täydellisestä puuttumisesta, ovat alttiina suurimmalle hengenvaarallisen tai kuolemaan johtavan riskin. myrkyllisyyttä, eikä niitä tule hoitaa kapesitabiinilla
• Potilaat, joilla on galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosin tai galaktoosin imeytymishäiriö (harvinaiset perinnölliset sairaudet)
• Akuutti virtsatietulehdus, olemassa oleva hemorraginen kystiitti; virtsateiden tukos
• Elinsiirron historia
• Vaikeat infektiot, jotka vaativat parenteraalista antibioottihoitoa
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria

TRANS-METROPD:N SISÄLTÖPERUSTEET1

• Potilas tai vanhemmat/laillinen edustaja on/on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistua koko Trans-MetroPD1-tutkimukseen tai osaan siitä
• Jos potilas tai vanhemmat/laillinen edustaja suostuu osallistumaan vain kiertävän progastriinin annostukseen, potilaan painon on oltava ≥ 8 kg, jotta näytteenotto on mahdollista noudattaen veritilavuusrajoja lapsiväestössä
• Jos potilas tai vanhemmat/laillinen edustaja suostuu osallistumaan vain immuunisolujen laskemiseen tai sekä immuunisolujen määrään että kiertävän progastriinin annokseen, potilaan painon on oltava ≥ 54 kg, jotta näytteenotto on mahdollista noudattaen veritilavuuden rajoja lapsiväestössä.