Nivolumab i kombination med metronomisk kemoterapi i pædiatri Refraktære/tilbagevendende solide tumorer (Metro-PD1)

INKLUSIONSKRITERIER:

• Histologisk dokumenteret diagnose af solid malign tumor. Bekræftet progressiv eller refraktær sygdom på trods af standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardterapi
• Histologisk dokumenteret diagnose af: embryonal hjernetumor; ependymom ; lavgradigt gliom (LGG); højgradigt gliom (HGG) undtagen diffust Intrinsic Pontine gliom (DIPG) Supratentorial Diffuse Midline Gliom K27M muteret er kvalificerede; rhabdomyosarkom; neuroblastom; Ewing sarkom ; og andre solide tumorer og efter godkendelse fra koordinatorer (undtagen DIPG, osteosarkom, lymfom) og bekræftet progressiv eller refraktær sygdom på trods af standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardterapi (dette kriterium gælder kun for fase 2)
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner > 4 til < 18 år ved inklusion; patienter på 18 år og ældre kan inkluderes efter drøftelse med sponsor, hvis de havde en pædiatrisk recidiverende/refraktær malignitet diagnosticeret før de fyldte 18.

• Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af passende standardbilleddannelseskriterier for hver patients tumortype (se tilsvarende bilag for definition af evaluerbare og/eller målbare læsioner):

  • RANO-kriterier for patienter med højgradigt gliom (HGG), som kun er kvalificerede på trin 1
  • RAPNO-kriterier for patienter med lavgradigt gliom
  • WHO for andre cerebrale tumorer
  • INRC-kriterier for patienter med neuroblastom (NB),
  • RECIST v1.1 til andre tumorer end cerebrale tumorer og neuroblastom
• Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤12 år) ≥ 70%.

Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser eller stabilt neurologisk funktionsnedsættelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Tilstrækkelig organfunktion:
• Hæmatologiske kriterier - Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (ikke understøttet)
• Hvide blodlegemer tæller ≥ 2500/mm3
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (ikke understøttet)
• Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusion er tilladt)
• Hjertefunktion - Forkortende fraktion (SF) >29% (>35% for børn < 3 år) og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi (kun obligatorisk for patienter, der har modtaget kardiotoksisk behandling) . - Fravær af QTc-forlængelse (QTc > 450 msek på baseline-EKG, ved hjælp af Fridericia-korrektionen [QTcF-formel]) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.
• Nyre- og leverfunktion - Serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Total bilirubin < 1,5 x ULN,
• Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodrueve transaminase (SGPT) < 3 x ULN;
• aspartat aminotransferase (AST)/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase/SGOT < 3 x ULN
• I stand til at overholde planlagt opfølgning og håndtering af toksicitet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• Seksuelt aktive patienter skal acceptere at bruge passende og passende prævention, mens de er på forsøgslægemidlet og i 6 måneder efter ophør med undersøgelseslægemidlet til unge mænd og i 12 måneder efter at have stoppet undersøgelsesmidlet til unge kvinder
• Patient i stand til komfortabelt at sluge kapsler.
• Patienter på stabile doser af kortikosteroider (≤0,25 mg/kg prednisolon eller tilsvarende) i mindst 7 dage før modtagelse af studielægemidlet kan inkluderes.
• Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
• Patient tilknyttet en socialsikringsordning eller modtager af samme i henhold til lokale krav.
• Patienter kan have modtaget tidligere behandling med antiPD1 eller antiPDL1, hvis mindst SD i 6 måneder eller PR eller CR blev opnået.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Leukæmi
• Diagnose af lymfom, diffust intrinsisk pontint gliom eller osteosarkom (kun for fase 2)
• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af kortikosteroider eller lokal CNS-styret behandling for at kontrollere deres CNS-sygdom.
• Patienter, der har behov for høje doser kortikosteroider >0,25 mg/kg prednisolon eller tilsvarende) eller stigende doser af kortikosteroider i løbet af de 7 dage forud for modtagelse af undersøgelseslægemidlet.

• Til patienter med CNS-tumor:

  o Bevis for > Grad 1 nylig CNS-blødning på basislinje-MR-scanningen.

  o Deltagere med omfangsrig tumor på billeddannelse er ikke kvalificerede; voluminøs tumor er defineret som: i) Tumor med tegn på ukal herniation eller alvorlig midtlinjeforskydning ii) Tumor med diameter > 6 cm i én dimension på kontrastforstærket MR iii) Tumor, der efter investigatorens mening viser betydelig masse effekt

• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom (herunder anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening)
• Aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling
• Kendt medfødt immundefekt
• Tilstedeværelse af enhver NCI-CTCAE v5 grad ≥ 2 behandlingsrelateret ekstrahæmatologisk toksicitet med undtagelse af alopeci, ototoksicitet eller perifer neuropati.
• Systemisk anticancerbehandling inden for 21 dage efter den første undersøgelsesdosis eller 5 gange dens halveringstid, alt efter hvad der er mindre, 6 uger i tilfælde af nitrosourea.
• Ingen klinisk fordel med tidligere antiPD1- eller antiPDL1-behandling (SD under en periode på mindre end 6 måneder eller PD).
• Tidligere myeloablativ behandling med autolog hæmatopoietisk stamcelleredning inden for 8 uger efter den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
• Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen. Patienter, der modtager et middel til at behandle eller forebygge graft-versus host disease (GVHD) efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
• Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel (eller inden for 6 uger for terapeutiske doser af MIBG eller kraniospinal bestråling).
• Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer, men for disse procedurer skal der opretholdes et interval på 48 timer, før den første dosis af forsøgslægemidlet administreres.
• Tager i øjeblikket medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
• Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel eller komponent i formuleringen.
• Fravær af effektiv prævention hos patienter i den fødedygtige alder
• Drægtige eller ammende (ammende) hunner.
• Vaccination med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlerne undtagen inaktiverede vacciner.
• Kendt fravær af dihydro-pyrimidin-deshydrogenase (DPD) aktivitet; Selvom en DPD-mangel ikke kan defineres præcist, er det kendt, at patienter, der bærer nogle homozygote eller heterozygote mutationer af DPYD, der er ansvarlige for det fuldstændige eller næsten fuldstændige fravær af enzymatisk aktivitet af DPD, er udsat for en maksimal risiko for livstruende eller dødelig toksicitet og bør ikke behandles med capecitabin
• Patienter med galactoseintolerance, Lapp lactasemangel eller glucose eller galactose malabsorptionssyndrom (sjældne arvelige sygdomme)
• Akut urinvejsinfektion, allerede eksisterende hæmoragisk blærebetændelse; obstruktion af urinvejene
• Historie om organtransplantation
• Alvorlige infektioner, der kræver parenteral antibiotikabehandling
• Aktiv tuberkulose
• Anamnese med interstitiel lungesygdom

INKLUSIONSKRITERIER FOR TRANS-METROPD1

• Patient eller forældre/juridisk repræsentant har/har givet skriftligt informeret samtykke til at deltage i hele eller dele af Trans-MetroPD1 undersøgelsen
• Hvis patienten eller forældre/juridisk repræsentant accepterer kun at deltage i doseringen af ​​cirkulerende progastrin, skal patientens kropsvægt være ≥ 8 kg for at tillade prøvetagning, mens grænserne for blodvolumen respekteres i den pædiatriske population
• Hvis patienten eller forældre/juridisk repræsentant accepterer kun at deltage i immuncelletælling, eller både immuncelletælling og dosering af cirkulerende progastrin, skal patientens kropsvægt være ≥ 54 kg for at tillade prøveudtagning, mens blodvolumengrænserne i den pædiatriske population overholdes