Nivolumab en combinación con quimioterapia metronómica en tumores sólidos pediátricos refractarios/recidivantes

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Diagnóstico histológicamente probado de tumor maligno sólido. Enfermedad progresiva o refractaria confirmada a pesar de la terapia estándar o para la cual no existe una terapia estándar efectiva
• Diagnóstico histológicamente probado de: tumor cerebral embrionario; ependimoma; glioma de bajo grado (LGG); el glioma de alto grado (HGG), excepto el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), el glioma de línea media difuso supratentorial K27M mutado son elegibles; rabdomiosarcoma; neuroblastoma ; sarcoma de Ewing; y otros tumores sólidos y después de la aprobación de los coordinadores (excepto DIPG, osteosarcoma, linfoma), y enfermedad progresiva o refractaria confirmada a pesar de la terapia estándar o para la cual no existe una terapia estándar efectiva (este criterio es aplicable solo al estadio 2)
• Sujetos masculinos y femeninos > 4 a < 18 años de edad en el momento de la inclusión; los pacientes de 18 años o más pueden ser incluidos después de discutirlo con el patrocinador si tenían una neoplasia maligna pediátrica recurrente/refractaria diagnosticada antes de los 18 años.

• Enfermedad evaluable o medible según lo definido por criterios de imagen estándar adecuados para el tipo de tumor de cada paciente (consulte los apéndices correspondientes para la definición de lesiones evaluables y/o medibles):

  • Criterios RANO para pacientes con glioma de alto grado (HGG), que son elegibles solo en el estadio 1
  • Criterios RAPNO para pacientes con glioma de bajo grado
  • OMS para otros tumores cerebrales
  • Criterios del INRC para pacientes con neuroblastoma (NB),
  • RECIST v1.1 para tumores distintos de los tumores cerebrales y neuroblastoma
• Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes >12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes ≤12 años) ≥ 70 %.

Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o discapacidad neurológica estable, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Función adecuada del órgano:
• Criterios hematológicos - Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1500/mm3 (sin respaldo)
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sin apoyo)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (se permite la transfusión)
• Función cardíaca - Fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños < 3 años) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía (obligatorio solo para pacientes que han recibido terapia cardiotóxica) . - Ausencia de prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 mseg en el ECG basal, utilizando la corrección de Fridericia [fórmula QTcF]) u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.
• Función renal y hepática: creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN,
• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) < 3 x LSN;
• aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT < 3 x LSN
• Capaz de cumplir con el seguimiento programado y con el manejo de la toxicidad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados y apropiados mientras toman el fármaco del estudio y durante 6 meses después de suspender el fármaco del estudio para hombres jóvenes, y durante 12 meses después de suspender el fármaco del estudio para mujeres jóvenes.
• Paciente capaz de tragar cápsulas cómodamente.
• Se pueden incluir pacientes con dosis estables de corticosteroides (≤0,25 mg/kg de prednisolona o equivalente) durante al menos 7 días antes de recibir el fármaco del estudio.
• Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.
• Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con antiPD1 o antiPDL1 si se obtuvo al menos SD durante 6 meses o PR o RC.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Leucemia
• Diagnóstico de linfoma, glioma pontino intrínseco difuso u osteosarcoma (solo para el estadio 2)
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o requieren dosis crecientes de corticosteroides o terapia local dirigida al SNC para controlar su enfermedad del SNC.
• Pacientes que requieren dosis altas de corticosteroides (> 0,25 mg/kg de prednisolona o equivalente) o dosis crecientes de corticosteroides durante los 7 días previos a recibir el fármaco del estudio.

• Para pacientes con tumor del SNC:

  o Evidencia de hemorragia reciente del SNC > grado 1 en la resonancia magnética inicial.

  o Los participantes con tumor voluminoso en las imágenes no son elegibles; El tumor voluminoso se define como: i) Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o desviación severa de la línea media ii) Tumor con un diámetro de > 6 cm en una dimensión en una resonancia magnética con contraste iii) Tumor que, en opinión del investigador, muestra una masa significativa efecto

• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados).
• Enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa (incluidos antecedentes de cualquier arritmia cardíaca, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección)
• Hepatitis viral activa o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento inmunosupresor
• Inmunodeficiencia congénita conocida
• Presencia de cualquier toxicidad extrahematológica relacionada con el tratamiento de NCI-CTCAE v5 grado ≥ 2, con la excepción de alopecia, ototoxicidad o neuropatía periférica.
• Terapia anticancerosa sistémica dentro de los 21 días de la primera dosis del estudio o 5 veces su vida media, lo que sea menor, 6 semanas en el caso de nitrosourea.
• Sin beneficio clínico con tratamiento previo antiPD1 o antiPDL1 (SD durante un periodo inferior a 6 meses, o PD).
• Terapia mieloablativa previa con rescate de células madre hematopoyéticas autólogas dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico de células madre en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco (o dentro de las 6 semanas para dosis terapéuticas de MIBG o irradiación craneoespinal).
• Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia tumoral y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor, pero para estos procedimientos se debe mantener un intervalo de 48 horas antes de administrar la primera dosis del fármaco en investigación.
• Toma actualmente medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio o componente de la formulación.
• Ausencia de métodos anticonceptivos efectivos en pacientes en edad fértil
• Hembras gestantes o lactantes (lactantes).
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio, excepto las vacunas inactivadas.
• Ausencia conocida de actividad dihidro-pirimidina-deshidrogenasa (DPD); aunque una deficiencia de DPD no se puede definir con precisión, se sabe que los pacientes portadores de algunas mutaciones homocigotas o heterocigotas de DPYD responsables de la ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD, están expuestos a un riesgo máximo de muerte o muerte. toxicidad y no debe tratarse con capecitabina
• Pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras)
• Infección aguda del tracto urinario, cistitis hemorrágica preexistente; obstrucción del tracto urinario
• Historia del trasplante de órganos.
• Infecciones graves que requieren tratamiento antibiótico parenteral
• Tuberculosis activa
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA TRANS-METROPD1

• El paciente o los padres/representante legal han dado su consentimiento informado por escrito para participar en todo o en parte del estudio Trans-MetroPD1
• Si el paciente o los padres/representante legal aceptan participar en la dosificación de progastrina circulante únicamente, el peso corporal del paciente debe ser ≥ 8 kg para permitir la recolección de muestras respetando los límites de volumen de sangre en la población pediátrica
• Si el paciente o los padres/representante legal aceptan participar solo en el recuento de células inmunitarias, o tanto el recuento de células inmunitarias como la dosis de progastrina circulante, el peso corporal del paciente debe ser ≥ 54 kg para permitir la recolección de muestras respetando los límites de volumen de sangre en la población pediátrica.