Nivolumab in combinazione con chemioterapia metronomica nei tumori solidi refrattari/recidivanti in pediatria (Metro-PD1)

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Diagnosi istologicamente provata di tumore solido maligno. Malattia progressiva o refrattaria confermata nonostante la terapia standard o per la quale non esiste una terapia standard efficace
• Diagnosi istologicamente provata di: tumore cerebrale embrionale; ependimoma ; glioma di basso grado (LGG); sono ammissibili glioma di alto grado (HGG) eccetto glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) sopratentoriale diffuso Glioma della linea mediana K27M mutato; rabdomiosarcoma; neuroblastoma ; sarcoma di Ewing; e altri tumori solidi e dopo l'approvazione dei coordinatori (eccetto DIPG, osteosarcoma, linfoma) e malattia progressiva o refrattaria confermata nonostante la terapia standard o per la quale non esiste una terapia standard efficace (questo criterio è applicabile solo allo stadio 2)
• Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra > 4 e < 18 anni al momento dell'inclusione; i pazienti di età pari o superiore a 18 anni possono essere inclusi dopo discussione con lo sponsor se avevano una neoplasia pediatrica ricorrente/refrattaria diagnosticata prima dei 18 anni.

• Malattia valutabile o misurabile come definita da criteri di imaging standard adeguati per il tipo di tumore di ciascun paziente (vedere le appendici corrispondenti per la definizione di lesioni valutabili e/o misurabili):

  • Criteri RANO per i pazienti con glioma di alto grado (HGG), che sono ammissibili solo allo stadio 1
  • Criteri RAPNO per pazienti con glioma di basso grado
  • OMS per altri tumori cerebrali
  • Criteri INRC per i pazienti con neuroblastoma (NB),
  • RECIST v1.1 per tumori diversi dai tumori cerebrali e dal neuroblastoma
• Performance status: Karnofsky performance status (per pazienti di età >12 anni) o Lansky Play score (per pazienti di età ≤12 anni) ≥ 70%.

I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o disabilità neurologica stabile, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Adeguata funzione degli organi:
• Criteri ematologici - Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 1500/mm3 (non supportata)
• Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/mm3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (non supportata)
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (la trasfusione è consentita)
• Funzionalità cardiaca - Frazione di accorciamento (SF) >29% (>35% per bambini < 3 anni) e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato dall'ecocardiografia (obbligatorio solo per i pazienti che hanno ricevuto terapia cardiotossica) . - Assenza di prolungamento dell'intervallo QTc (QTc> 450 msec sull'ECG basale, utilizzando la correzione di Fridericia [formula QTcF]) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.
• Funzionalità renale ed epatica - Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN,
• Alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) < 3 x ULN;
• aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/SGOT < 3 x ULN
• In grado di rispettare il follow-up programmato e la gestione della tossicità.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata e appropriata durante il trattamento con il farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio per i giovani uomini e per 12 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio per le giovani donne
• Paziente in grado di deglutire comodamente le capsule.
• Possono essere inclusi pazienti che assumono dosi stabili di corticosteroidi (≤0,25 mg/kg di prednisolone o equivalente) per almeno 7 giorni prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
• Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età prima che qualsiasi procedura di screening specifica dello studio venga condotta secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
• Paziente affiliato ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso secondo le prescrizioni locali.
• I pazienti possono aver ricevuto un precedente trattamento con antiPD1 o antiPDL1 se è stata ottenuta almeno SD per 6 mesi o PR o CR.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Leucemia
• Diagnosi di linfoma, glioma pontino intrinseco diffuso o osteosarcoma (solo per lo stadio 2)
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi o terapia locale diretta al SNC per controllare la malattia del SNC.
• Pazienti che richiedono alte dosi di corticosteroidi > 0,25 mg/kg di prednisolone o equivalente) o dosi crescenti di corticosteroidi durante i 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

• Per i pazienti con tumore del SNC:

  o Evidenza di > Grado 1 recente emorragia del SNC alla scansione MRI basale.

  o I partecipanti con tumore voluminoso all'imaging non sono idonei; tumore voluminoso è definito come: i) Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncale o grave spostamento della linea mediana ii) Tumore con diametro > 6 cm in una dimensione alla RM con mezzo di contrasto iii) Tumore che, a giudizio dello sperimentatore, mostra una massa significativa effetto

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
• Malattia cardiaca non controllata clinicamente significativa (compresa la storia di eventuali aritmie cardiache, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anomalie della conduzione entro 12 mesi dallo screening)
• Epatite virale attiva o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra infezione incontrollata.
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo
• Immunodeficienza congenita nota
• Presenza di qualsiasi tossicità extra-ematologica correlata al trattamento di grado NCI-CTCAE v5 ≥ 2 ad eccezione di alopecia, ototossicità o neuropatia periferica.
• Terapia antitumorale sistemica entro 21 giorni dalla prima dose in studio o 5 volte la sua emivita, a seconda di quale sia inferiore, 6 settimane in caso di nitrosourea.
• Nessun beneficio clinico con precedente trattamento antiPD1 o antiPDL1 (SD durante un periodo inferiore a 6 mesi o PD).
• Precedente terapia mieloablativa con recupero di cellule staminali ematopoietiche autologhe entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio.
• Radioterapia (non palliativa) entro 21 giorni prima della prima dose di farmaco (o entro 6 settimane per dosi terapeutiche di MIBG o irradiazione craniospinale).
• Chirurgia maggiore entro 21 giorni dalla prima dose. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia tumorale e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori, ma per queste procedure deve essere mantenuto un intervallo di 48 ore prima della somministrazione della prima dose del farmaco sperimentale.
• Attualmente sta assumendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o componente della formulazione.
• Assenza di contraccezione efficace nei pazienti in età fertile
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose dei farmaci in studio ad eccezione dei vaccini inattivati.
• Assenza nota di attività diidro-pirimidina-deidrogenasi (DPD); sebbene un deficit di DPD non possa essere definito con precisione, è noto che i pazienti portatori di alcune mutazioni omozigoti o eterozigoti di DPYD responsabili dell'assenza completa o quasi completa di attività enzimatica di DPD, sono esposti a un rischio massimo di morte o fatale tossicità e non devono essere trattati con capecitabina
• Pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio o galattosio (malattie ereditarie rare)
• Infezione acuta del tratto urinario, cistite emorragica preesistente; ostruzione delle vie urinarie
• Storia del trapianto di organi
• Infezioni gravi che richiedono terapia antibiotica parenterale
• Tubercolosi attiva
• Storia di malattia polmonare interstiziale

CRITERI DI INCLUSIONE PER TRANS-METROPD1

• Il paziente o i genitori/rappresentante legale ha/hanno dato il consenso informato scritto a partecipare a tutto o parte dello studio Trans-MetroPD1
• Se il paziente o i genitori/rappresentante legale acconsentono a partecipare al dosaggio della sola progastrina circolante, il peso corporeo del paziente deve essere ≥ 8 kg per consentire la raccolta del campione rispettando i limiti del volume sanguigno nella popolazione pediatrica
• Se il paziente o i genitori/rappresentante legale acconsentono a partecipare solo alla conta delle cellule immunitarie, o sia alla conta delle cellule immunitarie che al dosaggio di progastrina circolante, il peso corporeo del paziente deve essere ≥ 54 kg per consentire la raccolta del campione rispettando i limiti del volume sanguigno nella popolazione pediatrica