Nivolumab in combinatie met metronomische chemotherapie bij pediatrische refractaire/terugvallende solide tumoren

INSLUITINGSCRITERIA:

• Histologisch bewezen diagnose van solide kwaadaardige tumor. Bevestigde progressieve of refractaire ziekte ondanks standaardtherapie of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat
• Histologisch bewezen diagnose van: embryonale hersentumor; ependymoom; laaggradig glioom (LGG); hooggradig glioom (HGG) behalve diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) Supratentoriaal diffuus middellijnglioom K27M gemuteerd komen in aanmerking; rabdomyosarcoom; neuroblastoom; Ewing-sarcoom; en andere solide tumoren en na goedkeuring van coördinatoren (behalve DIPG, osteosarcoom, lymfoom), en bevestigde progressieve of refractaire ziekte ondanks standaardtherapie of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat (dit criterium is alleen van toepassing op stadium 2)
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen > 4 tot < 18 jaar oud bij opname; patiënten van 18 jaar en ouder kunnen worden opgenomen na overleg met de sponsor als bij hen een pediatrische recidiverende/refractaire maligniteit werd gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 18 jaar.

• Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door adequate standaardbeeldvormingscriteria voor het tumortype van elke patiënt (zie overeenkomstige bijlagen voor definitie van evalueerbare en/of meetbare laesies):

  • RANO-criteria voor patiënten met hooggradig glioom (HGG), die alleen in aanmerking komen voor stadium 1
  • RAPNO-criteria voor patiënten met laaggradig glioom
  • WHO voor andere hersentumoren
  • INRC-criteria voor patiënten met neuroblastoom (NB),
  • RECIST v1.1 voor andere tumoren dan hersentumoren en neuroblastoom
• Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten >12 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten ≤12 jaar) ≥ 70%.

Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of een stabiele neurologische handicap, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Levensverwachting ≥ 3 maanden
• Adequate orgaanfunctie:
• Hematologische criteria - Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (niet ondersteund)
• Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (niet ondersteund)
• Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusie is toegestaan)
• Hartfunctie - Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door echocardiografie (alleen verplicht voor patiënten die cardiotoxische therapie hebben gekregen) . - Afwezigheid van QTc-verlenging (QTc > 450 msec op basislijn-ECG, gebruikmakend van de Fridericia-correctie [QTcF-formule]) of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.
• Nier- en leverfunctie - Serumcreatinine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Totaal bilirubine < 1,5 x ULN,
• Alanineaminotransferase (ALT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 3 x ULN;
• aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/SGOT < 3 x ULN
• In staat om te voldoen aan geplande follow-up en het beheersen van toxiciteit.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Seksueel actieve patiënten moeten ermee instemmen om adequate en geschikte anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel voor jonge mannen, en gedurende 12 maanden na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel voor jonge vrouwen
• Patiënt kan gemakkelijk capsules doorslikken.
• Patiënten op stabiele doses corticosteroïden (≤0,25 mg/kg prednisolon of equivalent) gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen worden opgenomen.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patiënt en toestemming van de leeftijd voordat er onderzoekspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
• Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan volgens de lokale vereisten.
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met antiPD1 of antiPDL1 als ten minste SD gedurende 6 maanden of PR of CR is verkregen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Leukemie
• Diagnose van lymfoom, diffuus intrinsiek ponsglioom of osteosarcoom (alleen voor stadium 2)
• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch onstabiel zijn of die toenemende doses corticosteroïden of lokale CZS-gerichte therapie nodig hebben om hun CZS-aandoening onder controle te krijgen.
• Patiënten die hoge doses corticosteroïden nodig hebben (>0,25 mg/kg prednisolon of equivalent) of toenemende doses corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Voor patiënten met CZS-tumor:

  o Bewijs van > Graad 1 recente CZS-bloeding op de baseline MRI-scan.

  o Deelnemers met een omvangrijke tumor op beeldvorming komen niet in aanmerking; omvangrijke tumor wordt gedefinieerd als: i) Tumor met enig bewijs van uncale hernia of ernstige middellijnverschuiving ii) Tumor met een diameter van > 6 cm in één dimensie op contrastversterkte MRI iii) Tumor die naar de mening van de onderzoeker significante massa vertoont effect

• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom).
• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte (inclusief voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening)
• Actieve virale hepatitis of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ongecontroleerde infectie.
• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve behandeling vereist
• Bekende aangeboren immunodeficiëntie
• Aanwezigheid van enige NCI-CTCAE v5 graad ≥ 2 behandelingsgerelateerde extrahematologische toxiciteit, met uitzondering van alopecia, ototoxiciteit of perifere neuropathie.
• Systemische antikankertherapie binnen 21 dagen na de eerste onderzoeksdosis of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat korter is, 6 weken in het geval van nitroso-ureum.
• Geen klinisch voordeel met eerdere antiPD1- of antiPDL1-behandeling (SD gedurende een periode korter dan 6 maanden, of PD).
• Eerdere myeloablatieve therapie met redding van autologe hematopoëtische stamcellen binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die een middel krijgen om graft-versus-host-ziekte (GVHD) na beenmergtransplantatie te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
• Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel (of binnen 6 weken voor therapeutische doses MIBG of craniospinale bestraling).
• Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van centrale veneuze toegangsapparaten worden niet als grote operaties beschouwd, maar voor deze procedures moet een interval van 48 uur worden aangehouden voordat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
• Gebruikt momenteel medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes.
• Bekende overgevoeligheid voor een onderzoeksgeneesmiddel of component van de formulering.
• Afwezigheid van effectieve anticonceptie bij patiënten in de vruchtbare leeftijd
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwtjes.
• Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen, behalve geïnactiveerde vaccins.
• Bekende afwezigheid van dihydro-pyrimidine-deshydrogenase (DPD) activiteit; hoewel een DPD-deficiëntie niet precies kan worden gedefinieerd, is het bekend dat patiënten die enkele homozygote of heterozygote mutaties van DPYD dragen die verantwoordelijk zijn voor de volledige of bijna volledige afwezigheid van enzymatische activiteit van DPD, worden blootgesteld aan een maximaal risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mag niet worden behandeld met capecitabine
• Patiënten met galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose- of galactosemalabsorptiesyndroom (zeldzame erfelijke ziekten)
• Acute urineweginfectie, reeds bestaande hemorragische cystitis; obstructie van de urinewegen
• Geschiedenis van orgaantransplantatie
• Ernstige infecties waarvoor parenterale antibioticatherapie nodig is
• Actieve tuberculose
• Geschiedenis van interstitiële longziekte

INSLUITINGSCRITERIA VOOR TRANS-METROPD1

• Patiënt of ouders/wettelijke vertegenwoordiger heeft/hebben schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven om deel te nemen aan het geheel of een deel van de Trans-MetroPD1-studie
• Als de patiënt of ouders/wettelijke vertegenwoordiger ermee instemt deel te nemen aan de dosering van alleen circulerend progastrine, moet het lichaamsgewicht van de patiënt ≥ 8 kg zijn om monsterafname mogelijk te maken met inachtneming van de bloedvolumelimieten bij pediatrische patiënten
• Als de patiënt of ouders/wettelijke vertegenwoordiger ermee instemt om alleen deel te nemen aan de telling van de immuuncellen, of zowel de telling van de immuuncellen als de dosering van circulerend progastrine, moet het lichaamsgewicht van de patiënt ≥ 54 kg zijn om monsterafname mogelijk te maken met inachtneming van de bloedvolumelimieten bij pediatrische patiënten