Nivolumab em Combinação com Quimioterapia Metronômica em Tumores Sólidos Refratários/Recidivantes em Pediatria

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Diagnóstico histologicamente comprovado de tumor sólido maligno. Doença progressiva ou refratária confirmada apesar da terapia padrão ou para a qual não existe terapia padrão eficaz
• Diagnóstico histologicamente comprovado de: tumor cerebral embrionário; ependimoma; glioma de baixo grau (LGG); glioma de alto grau (HGG), exceto glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) Supratentorial difuso linha média Glioma K27M mutado é elegível; rabdomiossarcoma; neuroblastoma ; sarcoma de Ewing; e outros tumores sólidos e após aprovação dos coordenadores (exceto DIPG, osteossarcoma, linfoma) e doença progressiva ou refratária confirmada apesar da terapia padrão ou para a qual não existe terapia padrão eficaz (este critério é aplicável apenas ao estágio 2)
• Indivíduos do sexo masculino e feminino > 4 a < 18 anos de idade na inclusão; pacientes com 18 anos ou mais podem ser incluídos após discussão com o patrocinador se tiverem uma neoplasia maligna pediátrica recorrente/refratária diagnosticada antes dos 18 anos de idade.

• Doença avaliável ou mensurável, conforme definido por critérios de imagem padrão adequados para cada tipo de tumor do paciente (consulte os apêndices correspondentes para definição de lesões avaliáveis ​​e/ou mensuráveis):

  • Critérios RANO para pacientes com glioma de alto grau (HGG), elegíveis apenas no estágio 1
  • Critérios RAPNO para pacientes com glioma de baixo grau
  • OMS para outros tumores cerebrais
  • Critérios do INRC para pacientes com neuroblastoma (NB),
  • RECIST v1.1 para outros tumores que não sejam tumores cerebrais e neuroblastoma
• Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes >12 anos de idade) ou pontuação de Lansky Play (para pacientes ≤12 anos de idade) ≥ 70%.

Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou incapacidade neurológica estável, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Expectativa de vida ≥ 3 meses
• Função adequada dos órgãos:
• Critérios hematológicos - Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1500/mm3 (sem suporte)
• Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem suporte)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (a transfusão é permitida)
• Função cardíaca - Fração de encurtamento (SF) >29% (>35% para crianças < 3 anos) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia (obrigatório apenas para pacientes que receberam terapia cardiotóxica) . - Ausência de prolongamento do intervalo QTc (QTc > 450 ms no ECG basal, usando a correção de Fridericia [fórmula QTcF]) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.
• Função renal e hepática - Creatinina sérica < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Bilirrubina total <1,5 x LSN,
• Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) < 3 x LSN;
• aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica/SGOT < 3 x LSN
• Capaz de cumprir o acompanhamento programado e o gerenciamento da toxicidade.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no prazo de 7 dias antes do início do tratamento.
• Pacientes sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção adequada e apropriada enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 6 meses após interromper o medicamento do estudo para homens jovens e por 12 meses após interromper o medicamento do estudo para mulheres jovens
• Paciente capaz de engolir cápsulas confortavelmente.
• Pacientes em doses estáveis ​​de corticosteroides (≤0,25 mg/kg de prednisolona ou equivalente) por pelo menos 7 dias antes de receber o medicamento do estudo podem ser incluídos.
• Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento de triagem específico do estudo seja conduzido de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
• Paciente filiado a um regime de previdência social ou beneficiário do mesmo de acordo com as exigências locais.
• Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com antiPD1 ou antiPDL1 se pelo menos SD por 6 meses ou PR ou CR foram obtidos.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Leucemia
• Diagnóstico de linfoma, glioma pontino intrínseco difuso ou osteossarcoma (somente para estágio 2)
• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de corticosteroides ou terapia local dirigida ao SNC para controlar sua doença do SNC.
• Pacientes que necessitam de altas doses de corticosteroides >0,25 mg/kg de prednisolona ou equivalente) ou doses crescentes de corticosteroides durante os 7 dias anteriores ao recebimento do medicamento do estudo.

• Para pacientes com tumor do SNC:

  o Evidência de hemorragia recente do SNC > Grau 1 na linha de base da ressonância magnética.

  o Participantes com tumor volumoso na imagem não são elegíveis; tumor volumoso é definido como: i) Tumor com qualquer evidência de herniação uncal ou desvio grave da linha média ii) Tumor com diâmetro de > 6 cm em uma dimensão na RM com contraste iii) Tumor que, na opinião do investigador, mostra massa significativa efeito

• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção).
• Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa (incluindo história de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidade de condução dentro de 12 meses após a triagem)
• Hepatite viral ativa ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento imunossupressor
• Imunodeficiência congênita conhecida
• Presença de qualquer toxicidade extra-hematológica relacionada ao tratamento NCI-CTCAE v5 grau ≥ 2, com exceção de alopecia, ototoxicidade ou neuropatia periférica.
• Terapia anticancerígena sistêmica dentro de 21 dias após a primeira dose do estudo ou 5 vezes sua meia-vida, o que for menor, 6 semanas em caso de nitrosourea.
• Sem benefício clínico com tratamento prévio com antiPD1 ou antiPDL1 (SD em período inferior a 6 meses, ou PD).
• Terapia mieloablativa anterior com resgate autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 8 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• Transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
• Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose da droga (ou dentro de 6 semanas para doses terapêuticas de MIBG ou irradiação cranioespinal).
• Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia tumoral e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte, mas para esses procedimentos deve-se manter um intervalo de 48 horas antes da administração da primeira dose do medicamento experimental.
• Atualmente tomando medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo ou componente da formulação.
• Ausência de métodos contraceptivos eficazes em pacientes em idade reprodutiva
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
• Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose dos medicamentos do estudo, exceto vacinas inativadas.
• Ausência conhecida de atividade da di-hidropirimidina-desidrogenase (DPD); embora uma deficiência de DPD não possa ser definida com precisão, sabe-se que pacientes portadores de algumas mutações homozigóticas ou heterozigóticas de DPYD responsáveis ​​pela completa ou quase completa ausência de atividade enzimática de DPD, estão expostos a um risco máximo de risco de vida ou fatal toxicidade e não deve ser tratado com capecitabina
• Pacientes com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou síndrome de má absorção de glicose ou galactose (doenças hereditárias raras)
• Infecção aguda do trato urinário, cistite hemorrágica pré-existente; obstrução do trato urinário
• História do transplante de órgãos
• Infecções graves que requerem antibioticoterapia parenteral
• tuberculose ativa
• História de doença pulmonar intersticial

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA TRANS-METROPD1

• O paciente ou pais/representante legal deu/deu consentimento informado por escrito para participar de todo ou parte do estudo Trans-MetroPD1
• Se o paciente ou pais/representante legal concordar em participar apenas da dosagem de progastrina circulante, o peso corporal do paciente deve ser ≥ 8 kg para permitir a coleta de amostras, respeitando os limites de volume sanguíneo na população pediátrica
• Se o paciente ou pais/representante legal concordar em participar apenas para contagem de células imunes, ou contagem de células imunes e dosagem de progastrina circulante, o peso corporal do paciente deve ser ≥ 54 kg para permitir a coleta de amostras respeitando os limites de volume sanguíneo na população pediátrica