Nivolumab en association avec la chimiothérapie métronomique dans les tumeurs solides réfractaires/récurrentes pédiatriques

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Diagnostic histologiquement prouvé de tumeur maligne solide. Maladie évolutive ou réfractaire confirmée malgré un traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard efficace n'existe
• Diagnostic histologiquement prouvé de : tumeur cérébrale embryonnaire ; épendymome ; gliome de bas grade (LGG) ; les gliomes de haut grade (HGG) sauf les gliomes pontins intrinsèques diffus (DIPG) les gliomes médians diffus supratentoriels mutés K27M sont éligibles ; rhabdomyosarcome ; neuroblastome ; Sarcome d'Ewing ; et autres tumeurs solides et après accord des coordonnateurs (hors DIPG, ostéosarcome, lymphome), et maladie évolutive ou réfractaire confirmée malgré un traitement standard ou pour lequel il n'existe pas de traitement standard efficace (ce critère est applicable au stade 2 uniquement)
• Sujets masculins et féminins > 4 à < 18 ans à l'inclusion ; les patients de 18 ans et plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s'ils ont eu une tumeur maligne pédiatrique récurrente/réfractaire diagnostiquée avant l'âge de 18 ans.

• Maladie évaluable ou mesurable telle que définie par des critères d'imagerie standard adéquats pour le type de tumeur de chaque patient (voir les annexes correspondantes pour la définition des lésions évaluables et/ou mesurables) :

  • Critères RANO pour les patients atteints de gliome de haut grade (HGG), éligibles au stade 1 uniquement
  • Critères RAPNO pour les patients atteints de gliome de bas grade
  • OMS pour les autres tumeurs cérébrales
  • Critères INRC pour les patients atteints de neuroblastome (NB),
  • RECIST v1.1 pour les tumeurs autres que les tumeurs cérébrales et le neuroblastome
• Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients ≤ 12 ans) ≥ 70 %.

Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'un handicap neurologique stable, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonction organique adéquate :
• Critères hématologiques - Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1500/mm3 (non pris en charge)
• Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (non pris en charge)
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (la transfusion est autorisée)
• Fonction cardiaque - Fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants < 3 ans) et fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, telle que déterminée par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique) . - Absence d'allongement de QTc (QTc > 450 msec à l'ECG initial, en utilisant la correction de Fridericia [formule QTcF]) ou autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative.
• Fonction rénale et hépatique - Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN,
• Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) < 3 x LSN ;
• aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT < 3 x LSN
• Capable de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate et appropriée pendant le traitement du médicament à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude pour les jeunes hommes, et pendant 12 mois après l'arrêt du médicament à l'étude pour les jeunes femmes
• Patient capable d'avaler confortablement des gélules.
• Les patients recevant des doses stables de corticostéroïdes (≤ 0,25 mg/kg de prednisolone ou équivalent) pendant au moins 7 jours avant de recevoir le médicament à l'étude peuvent être inclus.
• Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux, du patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par antiPD1 ou antiPDL1 si au moins SD pendant 6 mois ou PR ou CR a été obtenu.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Leucémie
• Diagnostic de lymphome, de gliome pontique intrinsèque diffus ou d'ostéosarcome (uniquement pour le stade 2)
• Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement instables ou qui nécessitent des doses croissantes de corticostéroïdes ou un traitement local dirigé vers le SNC pour contrôler leur maladie du SNC.
• Patients nécessitant des doses élevées de corticostéroïdes > 0,25 mg/kg de prednisolone ou équivalent) ou des doses croissantes de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.

• Pour les patients atteints d'une tumeur du SNC :

  o Preuve d'une hémorragie récente du SNC de grade > 1 sur l'IRM de référence.

  o Les participants présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie ne sont pas éligibles ; la tumeur volumineuse est définie comme : i) Tumeur présentant des signes de hernie uncale ou de déplacement sévère de la ligne médiane ii) Tumeur d'un diamètre > 6 cm dans une dimension à l'IRM avec contraste iii) Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur, présente une masse importante effet

• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés).
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris des antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage)
• Hépatite virale active ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
• Immunodéficience congénitale connue
• Présence de toute toxicité extra-hématologique liée au traitement de grade NCI-CTCAE v5 ≥ 2, à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité ou de la neuropathie périphérique.
• Traitement anticancéreux systémique dans les 21 jours suivant la première dose de l'étude ou 5 fois sa demi-vie, la plus courte des deux, 6 semaines en cas de nitrosourée.
• Aucun bénéfice clinique avec un traitement antérieur antiPD1 ou antiPDL1 (SD pendant une période inférieure à 6 mois, ou PD).
• - Traitement myéloablatif antérieur avec sauvetage de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude.
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose de médicament (ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de MIBG ou d'irradiation craniospinale).
• Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux centraux ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être maintenu avant l'administration de la première dose du médicament expérimental.
• Vous prenez actuellement des médicaments avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes.
• Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude ou composant de la formulation.
• Absence de contraception efficace chez les patientes en âge de procréer
• Femelles gestantes ou allaitantes (allaitantes).
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose des médicaments à l'étude, à l'exception des vaccins inactivés.
• Absence connue d'activité dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD); bien qu'un déficit en DPD ne puisse être défini avec précision, il est connu que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes de DPYD responsables de l'absence complète ou quasi-totale d'activité enzymatique de DPD, sont exposés à un risque maximal d'infection potentiellement mortelle ou mortelle toxicité et ne doit pas être traité par la capécitabine
• Patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
• Infection aiguë des voies urinaires, cystite hémorragique préexistante ; obstruction des voies urinaires
• Histoire de la greffe d'organe
• Infections sévères nécessitant une antibiothérapie parentérale
• Tuberculose active
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle

CRITÈRES D'INCLUSION POUR TRANS-METROPD1

• Le patient ou ses parents/représentant légal a/ont donné son consentement éclairé écrit pour participer à tout ou partie de l'étude Trans-MetroPD1
• Si le patient ou les parents/représentant légal acceptent de participer au dosage de la progastrine circulante uniquement, le poids corporel du patient doit être ≥ 8 kg pour permettre le prélèvement d'échantillons tout en respectant les limites de volume sanguin dans la population pédiatrique
• Si le patient ou les parents/représentant légal acceptent de participer uniquement au comptage des cellules immunitaires, ou à la fois au comptage des cellules immunitaires et à la posologie de la progastrine circulante, le poids corporel du patient doit être ≥ 54 kg pour permettre le prélèvement d'échantillons tout en respectant les limites de volume sanguin dans la population pédiatrique