難治性/再発性固形腫瘍の小児科におけるメトロノミック化学療法との併用におけるニボルマブ

包含基準:

• -組織学的に証明された固形悪性腫瘍の診断。 -標準治療にもかかわらず、または効果的な標準治療が存在しない進行性または難治性疾患が確認されている
• 組織学的に証明された次の診断: 胚性脳腫瘍;上衣腫;低悪性度神経膠腫 (LGG) ; -高悪性度神経膠腫（HGG）（びまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）を除く） テント上びまん性正中神経膠腫 K27M 変異が適格です。横紋筋肉腫;神経芽細胞腫 ;ユーイング肉腫;コーディネーターの承認後（DIPG、骨肉腫、リンパ腫を除く）、および標準治療にもかかわらず進行性または難治性疾患が確認された、または効果的な標準治療が存在しない（この基準はステージ2にのみ適用されます）
• -対象年齢が4歳以上から18歳未満の男性および女性の被験者; 18 歳以上の患者は、18 歳未満で小児の再発性/難治性悪性腫瘍と診断された場合、スポンサーとの話し合いの後に含めることができます。

• -各患者の腫瘍タイプの適切な標準画像基準によって定義される評価可能または測定可能な疾患（評価可能および/または測定可能な病変の定義については、対応する付録を参照）：

  • ステージ 1 のみで適格な高悪性度神経膠腫 (HGG) 患者の RANO 基準
  • 低悪性度神経膠腫患者の RAPNO 基準
  • その他の脳腫瘍についてはWHO
  • 神経芽細胞腫（NB）患者のINRC基準、
  • 脳腫瘍および神経芽細胞腫以外の腫瘍に対するRECIST v1.1
• パフォーマンスステータス：カルノフスキーパフォーマンスステータス（12歳以上の患者の場合）またはランスキープレイスコア（12歳以下の患者の場合）≧70％。

麻痺または安定した神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

• -平均余命3か月以上
• 適切な臓器機能:
• 血液学的基準 - 末梢絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (サポートなし)
• 白血球数≧2500/mm3
• 血小板数 ≥ 100,000/mm3 (サポートなし)
• ヘモグロビン≧8.0g/dL（輸血可）
• 心機能 -心エコー検査で決定されたベースラインでの短縮率（SF）> 29％（3歳未満の子供では> 35％）および左心室駆出率（LVEF）≧50％（心毒性治療を受けた患者にのみ必須） . -QTc延長の欠如（ベースラインECGでQTc> 450ミリ秒、フリデリシア補正[QTcF式]を使用）またはその他の臨床的に重要な心室または心房性不整脈。
• -腎および肝機能-血清クレアチニン<1.5 x年齢の正常上限（ULN）
• 総ビリルビン < 1.5 x ULN、
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）<3 x ULN;
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT < 3 x ULN
• -予定されたフォローアップと毒性の管理を順守できる。
• 出産の可能性のある女性は、治療開始前の7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• -性的に活発な患者は、適切かつ適切な避妊を使用することに同意する必要があります 治験薬の服用中および若い男性の場合は治験薬の中止後6か月間、若い女性の場合は治験薬の中止後12か月間
• カプセルを快適に飲み込める患者。
• 治験薬を受ける前の少なくとも7日間、コルチコステロイド（≤0.25 mg / kgプレドニゾロンまたは同等物）の安定した用量を服用している患者が含まれる場合があります。
• 地方、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、両親/法定代理人、患者、および年齢に応じた同意からの書面によるインフォームドコンセント。
• -社会保障制度に加入している患者、または地域の要件に応じた同じ受益者。
• 患者は、少なくとも 6 か月間の SD または PR または CR が得られた場合、抗 PD1 または抗 PDL1 による前治療を受けている可能性があります。

除外基準:

• 白血病
• -リンパ腫、びまん性内在性橋グリオーマまたは骨肉腫の診断（ステージ2のみ）
• 症状のある中枢神経系 (CNS) 転移を有する患者で、神経学的に不安定であるか、CNS 疾患を制御するためにコルチコステロイドまたは局所 CNS 指向療法の用量を増やす必要がある患者。
• -高用量のコルチコステロイドを必要とする患者 > 0.25mg / kgのプレドニゾロンまたは同等物）またはコルチコステロイドの用量を増加させる必要がある患者 治験薬を受け取る前の7日間。

• CNS 腫瘍患者の場合：

  oベースラインMRIスキャンでグレード1を超える最近のCNS出血の証拠。

  o 画像上で巨大な腫瘍を有する参加者は不適格です。巨大な腫瘍は次のように定義されます。効果

• 胃腸（GI）機能の障害または経口薬の薬物吸収を著しく変化させる可能性のある消化管疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群）。
• -臨床的に重要な、制御されていない心疾患（心臓不整脈の病歴、例えば、心室、上室、結節性不整脈、またはスクリーニングから12か月以内の伝導異常）
• -活動性のウイルス性肝炎または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症またはその他の制御されていない感染症。
• -免疫抑制治療を必要とする活動性自己免疫疾患
• -既知の先天性免疫不全症
• -NCI-CTCAE v5グレード≥2の存在 脱毛症、耳毒性または末梢神経障害を除く、治療に関連した血液外毒性。
• -最初の試験投与から21日以内、またはその半減期の5倍のいずれか短い方、ニトロソウレアの場合は6週間以内の全身抗がん療法。
• 以前の抗 PD1 または抗 PDL1 治療による臨床的利益はありません (6 か月未満の期間の SD、または PD)。
• -最初の治験薬投与から8週間以内の自家造血幹細胞レスキューによる以前の骨髄破壊的治療。
• -最初の治験薬投与前3か月以内の同種幹細胞移植。 骨髄移植後の移植片対宿主病（GVHD）を治療または予防するための薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。
• -薬物の初回投与前21日以内の放射線療法（非緩和的）（またはMIBGまたは頭蓋脊髄照射の治療用量の場合は6週間以内）。
• 初回投与から21日以内の大手術。 胃瘻、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、腫瘍生検、および中心静脈アクセス装置の挿入は大手術とはみなされませんが、これらの処置では、治験薬の初回投与前に 48 時間の間隔を維持する必要があります。
• -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある薬を服用しています。
• -治験薬または製剤の成分に対する既知の過敏症。
• 出産可能年齢の患者における効果的な避妊の欠如
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
• -不活化ワクチンを除く治験薬の初回投与から4週間以内の弱毒生ワクチンによるワクチン接種。
• -ジヒドロピリミジン-デヒドロゲナーゼ（DPD）活性の既知の欠如; DPD 欠乏症を正確に定義することはできませんが、DPD の酵素活性が完全またはほぼ完全に欠如している原因となる DPYD のホモ接合性またはヘテロ接合性の変異を有する患者は、生命を脅かすまたは致命的なリスクにさらされることが知られています。毒性があり、カペシタビンで治療すべきではありません
• ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコースまたはガラクトース吸収不良症候群（まれな遺伝性疾患）の患者
• 急性尿路感染症、既存の出血性膀胱炎;尿路の閉塞
• 臓器移植の歴史
• 非経口抗生物質療法を必要とする重度の感染症
• 活動性結核
• -間質性肺疾患の病歴

TRANS-METROPD1 の採用基準

• 患者または両親/法定代理人は、Trans-MetroPD1 研究の全部または一部に参加するための書面によるインフォームドコンセントを持っている/与えている
• -患者または両親/法定代理人が循環プロガストリンのみの投与に参加することに同意する場合、小児集団の血液量制限を尊重しながらサンプル収集を可能にするために、患者の体重は8kg以上でなければなりません
• -患者または両親/法定代理人が免疫細胞数のみ、または免疫細胞数と循環プロガストリンの投与量の両方に参加することに同意する場合、小児集団の血液量制限を尊重しながらサンプル収集を可能にするために、患者の体重は54kg以上でなければなりません