Niwolumab w skojarzeniu z chemioterapią metronomiczną w pediatrii Oporne/nawrotowe guzy lite (Metro-PD1)

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie litego guza złośliwego. Potwierdzona choroba postępująca lub oporna na leczenie pomimo standardowego leczenia lub dla której nie istnieje skuteczna standardowa terapia
• Rozpoznanie potwierdzone histologicznie: zarodkowy guz mózgu; wyściółczak; glejak niskiego stopnia (LGG); glejak wysokiego stopnia (HGG) z wyjątkiem rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (DIPG) nadnamiotowy rozlany glejak linii środkowej z mutacją K27M; mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy; nerwiak zarodkowy : neuroblastoma ; mięsak Ewinga; i inne guzy lite oraz po zatwierdzeniu przez koordynatorów (z wyjątkiem DIPG, kostniakomięsaka, chłoniaka) i potwierdzonej progresji lub oporności choroby pomimo standardowego leczenia lub dla których nie istnieje skuteczna standardowa terapia (to kryterium ma zastosowanie tylko do stadium 2)
• Mężczyźni i kobiety w wieku > 4 do < 18 lat w chwili włączenia; pacjenci w wieku 18 lat i starsi mogą zostać włączeni po omówieniu ze sponsorem, jeśli zdiagnozowano u nich nawracający/oporny na leczenie nowotwór złośliwy u dzieci przed ukończeniem 18 lat.

• Ocenialna lub mierzalna choroba zdefiniowana przez odpowiednie standardowe kryteria obrazowania dla każdego typu guza pacjenta (patrz odpowiednie załączniki w celu określenia możliwych do oceny i/lub mierzalnych zmian):

  • Kryteria RANO dla pacjentów z glejakiem wysokiego stopnia (HGG), którzy kwalifikują się tylko na etapie 1
  • Kryteria RAPNO dla pacjentów z glejakiem o niskim stopniu złośliwości
  • WHO dla innych guzów mózgu
  • Kryteria INRC dla pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym (NB),
  • RECIST v1.1 dla guzów innych niż guzy mózgu i nerwiak niedojrzały
• Stan sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego (dla pacjentów w wieku >12 lat) lub wynik Lansky'ego Play (dla pacjentów w wieku ≤12 lat) ≥ 70%.

Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub stabilnej niepełnosprawności neurologicznej, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Odpowiednia funkcja narządów:
• Kryteria hematologiczne — bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 1500/mm3 (nieuzasadnione)
• Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3 (bez wsparcia)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
• Czynność serca — Frakcja skrócenia (SF) >29% (>35% dla dzieci <3 lat) i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku badania, jak określono w badaniu echokardiograficznym (obowiązkowe tylko u pacjentów, którzy otrzymali leczenie kardiotoksyczne) . - Brak wydłużenia odstępu QTc (QTc > 450 ms w wyjściowym EKG, z zastosowaniem poprawki Fridericia [wzór QTcF]) lub innych klinicznie istotnych komorowych lub przedsionkowych zaburzeń rytmu.
• Czynność nerek i wątroby - Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• bilirubina całkowita < 1,5 x GGN,
• aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy < 3 x GGN;
• aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/SGOT < 3 x GGN
• Zdolność do przestrzegania zaplanowanych obserwacji i zarządzania toksycznością.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej i odpowiedniej antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku w przypadku młodych mężczyzn oraz przez 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanego leku w przypadku młodych kobiet
• Pacjent może wygodnie połykać kapsułki.
• Pacjenci otrzymujący stabilne dawki kortykosteroidów (≤0,25 mg/kg prednizolonu lub odpowiednik) przez co najmniej 7 dni przed otrzymaniem badanego leku mogą zostać włączeni.
• Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiednia do wieku zgoda przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych specyficznych dla badania zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
• Pacjent objęty programem ubezpieczenia społecznego lub jego beneficjent zgodnie z lokalnymi wymogami.
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni antyPD1 lub antyPDL1, jeśli uzyskano co najmniej SD przez 6 miesięcy lub uzyskano PR lub CR.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Białaczka
• Rozpoznanie chłoniaka, rozlanego glejaka mostu lub kostniakomięsaka (tylko w stadium 2)
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagają zwiększania dawek kortykosteroidów lub leczenia miejscowego ukierunkowanego na OUN w celu kontrolowania choroby OUN.
• Pacjenci wymagający dużych dawek kortykosteroidów >0,25 mg/kg prednizolonu lub odpowiednika) lub zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed otrzymaniem badanego leku.

• Dla pacjentów z guzem OUN:

  o Dowody na niedawny krwotok > 1. stopnia w OUN w wyjściowym obrazie MRI.

  o Uczestnicy z dużymi guzami w badaniu obrazowym nie kwalifikują się; Guz masywny definiuje się jako: i) Guz z jakimikolwiek objawami przepukliny lub znacznego przesunięcia linii pośrodkowej ii) Guz o średnicy > 6 cm w jednym wymiarze w MRI ze wzmocnieniem kontrastowym iii) Guz, który w opinii badacza wykazuje znaczną masę efekt

• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie leków doustnych (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca (w tym arytmie serca w wywiadzie, np. komorowe, nadkomorowe, węzłowe lub zaburzenia przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub inne niekontrolowane zakażenie.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego
• Znany wrodzony niedobór odporności
• Obecność jakiejkolwiek związanej z leczeniem toksyczności pozahematologicznej stopnia ≥ 2 wg NCI-CTCAE v5, z wyjątkiem łysienia, ototoksyczności lub neuropatii obwodowej.
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanej lub 5-krotności jej okresu półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika.
• Brak korzyści klinicznych z wcześniejszego leczenia antyPD1 lub antyPDL1 (SD w okresie krótszym niż 6 miesięcy lub PD).
• Wcześniejsza terapia mieloablacyjna z ratowaniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu 8 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Do tego badania nie kwalifikują się pacjenci otrzymujący jakikolwiek lek w celu leczenia lub zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) po przeszczepie szpiku kostnego.
• Radioterapia (niepaliatywna) w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki leku (lub w ciągu 6 tygodni w przypadku dawek terapeutycznych MIBG lub napromieniania czaszkowo-rdzeniowego).
• Duża operacja w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki. Gastrostomia, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje, ale w przypadku tych zabiegów należy zachować 48-godzinny odstęp przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecnie przyjmuje leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywoływania torsades de pointes.
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub składnik preparatu.
• Brak skutecznej antykoncepcji u pacjentek w wieku rozrodczym
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące).
• Szczepienie żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanych leków, z wyjątkiem szczepionek inaktywowanych.
• Znany brak aktywności deshydrogenazy dihydro-pirymidynowej (DPD); chociaż niedoboru DPD nie da się dokładnie określić, wiadomo, że pacjenci będący nosicielami pewnych homozygotycznych lub heterozygotycznych mutacji DPYD odpowiedzialnych za całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD są narażeni na maksymalne ryzyko zagrażających życiu lub zgonu toksyczność i nie należy ich leczyć kapecytabiną
• Pacjenci z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy lub galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne)
• Ostra infekcja dróg moczowych, istniejące wcześniej krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; niedrożność dróg moczowych
• Historia przeszczepów narządów
• Ciężkie infekcje wymagające antybiotykoterapii pozajelitowej
• Aktywna gruźlica
• Historia śródmiąższowej choroby płuc

KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA TRANS-METROPD1

• Pacjent lub rodzice/przedstawiciel prawny wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w całości lub w części badania Trans-MetroPD1
• Jeśli pacjent lub rodzice/przedstawiciel prawny wyrazi zgodę na udział w dawkowaniu wyłącznie krążącej progastryny, masa ciała pacjenta musi wynosić ≥ 8 kg, aby umożliwić pobranie próbki z zachowaniem limitów objętości krwi w populacji pediatrycznej
• Jeśli pacjent lub rodzice/przedstawiciel prawny zgadzają się uczestniczyć tylko w liczeniu komórek odpornościowych lub zarówno w liczeniu komórek odpornościowych, jak i dawkowaniu krążącej progastryny, masa ciała pacjenta musi wynosić ≥ 54 kg, aby umożliwić pobranie próbki z zachowaniem limitów objętości krwi w populacji pediatrycznej