Nivolumab v kombinaci s metronomickou chemoterapií u pediatrických refrakterních / recidivujících pevných nádorů (Metro-PD1)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Histologicky prokázaná diagnóza solidního maligního nádoru. Potvrzené progresivní nebo refrakterní onemocnění navzdory standardní léčbě nebo pro které neexistuje účinná standardní léčba
• Histologicky prokázaná diagnóza: embryonální mozkový nádor ; ependymom; gliom nízkého stupně (LGG); gliom vysokého stupně (HGG) s výjimkou difuzního vnitřního Pontinského gliomu (DIPG) Supratentoriální difuzní gliom střední linie K27M mutovaný je způsobilý; rabdomyosarkom; neuroblastom; Ewingův sarkom; a jiných solidních nádorů a po schválení koordinátory (kromě DIPG, osteosarkomu, lymfomu) a potvrzené progresivní nebo refrakterní onemocnění navzdory standardní léčbě nebo pro které neexistuje účinná standardní léčba (toto kritérium platí pouze pro stadium 2)
• Muži a ženy ve věku > 4 až < 18 let při zařazení; pacienti ve věku 18 let a starší mohou být zařazeni po diskusi se zadavatelem, pokud měli dětskou recidivující/refrakterní malignitu diagnostikovanou před dosažením věku 18 let.

• Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění definované adekvátními standardními zobrazovacími kritérii pro každý typ nádoru pacienta (definice hodnotitelných a/nebo měřitelných lézí viz odpovídající přílohy):

  • Kritéria RANO pro pacienty s gliomem vysokého stupně (HGG), kteří jsou způsobilí pouze ve fázi 1
  • Kritéria RAPNO pro pacienty s gliomem nízkého stupně
  • WHO pro jiné mozkové nádory
  • Kritéria INRC pro pacienty s neuroblastomem (NB),
  • RECIST v1.1 pro jiné nádory než mozkové nádory a neuroblastom
• Výkonnostní stav: Karnofského výkonnostní stav (pro pacienty >12 let) nebo Lansky Play skóre (pro pacienty ≤12 let) ≥ 70 %.

Pacienti, kteří nejsou schopni chodit z důvodu ochrnutí nebo stabilního neurologického postižení, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Přiměřená funkce orgánů:
• Hematologická kritéria – Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (nepodporováno)
• Počet bílých krvinek ≥ 2500/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (nepodporováno)
• Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze je povolena)
• Srdeční funkce – Zkracující se frakce (SF) > 29 % (> 35 % u dětí < 3 roky) a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií (povinné pouze u pacientů, kteří podstoupili kardiotoxickou léčbu) . - Absence prodloužení QTc (QTc > 450 ms na výchozím EKG, s použitím Fridericia korekce [QTcF vzorec]) nebo jiné klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.
• Funkce ledvin a jater – sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN,
• alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) < 3 x ULN;
• aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza/SGOT < 3 x ULN
• Schopnost dodržovat plánované sledování a řízení toxicity.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením léčby.
• Sexuálně aktivní pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní a vhodné antikoncepce během léčby studovaným lékem a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby pro mladé muže a po dobu 12 měsíců po ukončení léčby pro mladé ženy
• Pacient schopen pohodlně polykat kapsle.
• Mohou být zahrnuti pacienti na stabilních dávkách kortikosteroidů (<0,25 mg/kg prednisolonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 7 dnů před podáním studovaného léku.
• Písemný informovaný souhlas rodičů/zákonného zástupce, pacienta a souhlas odpovídající věku před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro studii podle místních, regionálních nebo národních pokynů.
• Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce podle místních požadavků.
• Pacienti mohli dostat předchozí léčbu antiPD1 nebo antiPDL1, pokud bylo dosaženo alespoň SD po dobu 6 měsíců nebo PR nebo CR.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Leukémie
• Diagnóza lymfomu, difuzního vnitřního pontinního gliomu nebo osteosarkomu (pouze pro stadium 2)
• Pacienti se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní nebo potřebují ke kontrole onemocnění CNS zvyšující se dávky kortikosteroidů nebo lokální terapii zaměřenou na CNS.
• Pacienti vyžadující vysoké dávky kortikosteroidů >0,25 mg/kg prednisolon nebo ekvivalent) nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů během 7 dnů před podáním studovaného léku.

• Pro pacienty s nádorem CNS:

  o Důkaz nedávného krvácení do CNS > 1. stupně na základním vyšetření MRI.

  o Účastníci s objemným nádorem na zobrazení nejsou způsobilí; objemný tumor je definován jako: i) tumor s jakýmkoliv důkazem nekalé herniace nebo závažného posunu střední čáry ii) tumor o průměru > 6 cm v jednom rozměru na MRI s kontrastem iii) tumor, který podle názoru zkoušejícího vykazuje významnou masu účinek

• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce (včetně anamnézy jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo převodních abnormalit během 12 měsíců od screeningu)
• Aktivní virová hepatitida nebo známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu
• Známá vrozená imunodeficience
• Přítomnost jakékoli extrahematologické toxicity související s léčbou NCI-CTCAE v5 stupně ≥ 2 s výjimkou alopecie, ototoxicity nebo periferní neuropatie.
• Systémová protinádorová léčba do 21 dnů od první studijní dávky nebo 5násobku jejího poločasu, podle toho, která hodnota je kratší, 6 týdnů v případě nitrosomočoviny.
• Žádný klinický přínos při předchozí léčbě antiPD1 nebo antiPDL1 (SD během období kratšího než 6 měsíců nebo PD).
• Předchozí myeloablativní terapie s autologní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 8 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Transplantace alogenních kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří po transplantaci kostní dřeně dostávají jakékoli činidlo k léčbě nebo prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Radioterapie (nepaliativní) do 21 dnů před první dávkou léku (nebo do 6 týdnů u terapeutických dávek MIBG nebo kraniospinálního ozáření).
• Velký chirurgický zákrok do 21 dnů po první dávce. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický výkon, ale u těchto výkonů musí být dodržen 48hodinový interval před podáním první dávky hodnoceného léku.
• V současné době užíváte léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes.
• Známá přecitlivělost na jakýkoli studovaný lék nebo složku přípravku.
• Absence účinné antikoncepce u pacientek ve fertilním věku
• Těhotné nebo kojící (kojící) samice.
• Očkování živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od první dávky studovaných léčiv kromě inaktivovaných vakcín.
• Známá absence aktivity dihydro-pyrimidin-deshydrogenázy (DPD); ačkoli nedostatek DPD nelze přesně definovat, je známo, že pacienti nesoucí některé homozygotní nebo heterozygotní mutace DPYD odpovědné za úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD, jsou vystaveni maximálnímu riziku ohrožení života nebo smrti. toxicitu a neměli by být léčeni kapecitabinem
• Pacienti s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy (vzácná dědičná onemocnění)
• Akutní infekce močových cest, preexistující hemoragická cystitida; obstrukce močových cest
• Historie transplantace orgánů
• Závažné infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu
• Aktivní tuberkulóza
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO TRANS-METROPD1

• Pacient nebo rodiče/zákonný zástupce dali/dali písemný informovaný souhlas k účasti na celé studii Trans-MetroPD1 nebo její části
• Pokud pacient nebo rodiče/zákonný zástupce souhlasí s tím, že se budou podílet na dávkování pouze cirkulujícího progastrinu, tělesná hmotnost pacienta musí být ≥ 8 kg, aby bylo možné odebrat vzorek při respektování limitů objemu krve u pediatrické populace
• Pokud pacient nebo rodiče/zákonný zástupce souhlasí s tím, že se budou podílet pouze na počítání imunitních buněk nebo na počtu imunitních buněk a dávkování cirkulujícího progastrinu, tělesná hmotnost pacienta musí být ≥ 54 kg, aby bylo možné odebrat vzorek při respektování limitů objemu krve v dětské populaci