Perioperatiivinen immunoterapia vs. kemoimmunoterapia potilailla, joilla on edistynyt GC ja AEG (IMAGINE)

Sisällyttämiskriteerit:

- Histologisesti varmistettu, resekoitavissa oleva GC tai AEG (AEG I-III) (luokiteltu TNM-vaihejärjestelmäkohtaisesti luokkiin uT2, uT3, uT4, mikä tahansa N-luokka, M0) tai mikä tahansa TN+ M0-potilas (luokiteltu TNM-vaihejärjestelmän mukaan), seuraavat tekniset tiedot:

• Kaukaisten etäpesäkkeiden poissulkeminen vatsan, lantion ja rintakehän CT- tai MRI-kuvauksella, luuskannauksella tai magneettikuvauksella (jos luumetastaaseja epäillään kliinisten oireiden vuoksi). Viereisten elinten tai rakenteiden tunkeutumisen poissulkeminen TT:llä tai MRI:llä

• Mitattavissa olevat kohdekasvaimet käyttämällä tavanomaisia ​​kuvantamistekniikoita tai kliinistä arviointia ja merkittävää FDG:n ottoa PET:ssä (määritelty primaarisen kasvaimen [18F]-FDG:n sisäänottoksi lähtötasolla > 1,35 x maksa-SUV + 2 x maksa-SUV:n standardipoikkeama)

  • Nais- ja miespotilaat ≥ 18 vuotta. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 33 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen (miehet) ja 24 viikon ajan (naiset) hoidon jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • ECOG ≤ 1
  • Riittävät hematologiset, maksan ja munuaisten toimintaparametrit:
• Leukosyytit ≥ 2000/mm³, verihiutaleet ≥ 100 000/mm³, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL, hemoglobiini ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/L)
• Riittävä hyytymistoiminto kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤ 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 5 sekuntia normaalin ylärajan (ULN) yläpuolella (ellei saa antikoagulaatiohoitoa). Varfariinia/fenprokumonia saavien potilaiden on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin ja heidän on saavutettava vakaa hyytymisprofiili ennen satunnaistamista
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja tai laskettu kreatiinin puhdistuma > 50 ml/min (Cockroft-Gaultin kaavalla)
• Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja, ASAT ja ALT ≤ 3,0 x normaalin yläraja, alkalinen fosfataasi ≤ 6 x normaalin yläraja, Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl

• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi dokumentoidulla LVEF:llä ≥ 50 % joko trans-thoracic echokardiografialla (TTE) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) (TTE:n ensisijainen testi) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta

  • Potilas, joka pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä
  • Valinnainen, jos IO-yhdistelmää lisätään muutosta kohti: positiivinen biomarkkerilauseke (ts. LAG-3), jos aikaisempien kliinisten tutkimusten tiedot tukevat IO-yhdistelmän käyttöä valituilla potilailla

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, anti-fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain- Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, erityisesti kortikosteroidit ovat sallittuja
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

  • Sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus/ ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen suostumusta
  • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden aikana ennen suostumusta o Kaikki kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
  • QTc-ajan pidentyminen > 480 ms
  • Muiden kliinisesti merkittävien sydän- ja verisuonitautien historia (esim. kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisessa luokituksessa III-IV, perikardiitti, merkittävä perikardiaalinen effuusio, merkittävä sepelvaltimon stentin tukos, syvä laskimotukos jne.)
  • Sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä päivittäinen lisähapen tarve
  • Aiemmat kaksi tai useampi MI TAI kaksi tai useampia sepelvaltimon revaskularisaatiotoimenpiteitä
  • Potilaat, joilla on ollut sydänlihastulehdus etiologiasta riippumatta
  • Troponiini T (TnT) tai I (TnI) > 2 x laitoksen ULN. Koehenkilöt, joiden TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN, sallitaan, jos toistuvat tasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1 x ULN. Jos TnT- tai TnI-tasot ovat > 1–2 x ULN 24 tunnin sisällä, koehenkilölle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa koordinoivan tutkijan tai tutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Jos uusintatasoja ei ole saatavilla 24 tunnin sisällä, uusintatesti tulee tehdä mahdollisimman pian. Jos TnT- tai TnI-toistotasot yli 24 tunnin kuluttua ovat < 2 x ULN, koehenkilölle voidaan tehdä sydänarviointi ja harkita hoitoa koordinoivan tutkijan tai tutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

• Aktiivinen pahanlaatuisuus tai aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana

  o Potilaat, joilla on kokonaan resektoitu tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ, rintasyöpä in situ ja potilaat, joilla on eristetty eturauhasspesifisen antigeenin nousu ilman metastasoituneen eturauhassyövän radiografista näyttöä, ovat kelvollisia. opiskella.

• Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta. HIV-testaus on tehtävä paikoissa, joissa se on paikallisesti pakollista.
• Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B -virukselle tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa viruksen esiintymiseen, esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg, Australian antigeeni) positiivinen tai hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV) -positiivinen (paitsi jos HCV-RNA on negatiivinen).
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Perifeerinen polyneuropatia ≥ NCI Grade II
• Vahvistettu enkefaliitin, aivokalvontulehduksen tai hallitsemattomien kohtausten historia tietoista suostumusta edeltävän vuoden aikana
• Aiempi mahalaukun perforaatio tai fisteli viimeisen 6 kuukauden aikana
• Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen vastaanottoa lukuun ottamatta vaiheittaista laparoskopiaa tai laskimoporttijärjestelmän implantaatiota.
• Potilaat suljetussa laitoksessa viranomaisen tai tuomioistuimen päätöksen mukaan (AMG § 40, Abs. 1 nro 4)
• Mikä tahansa muu samanaikainen antineoplastinen hoito, mukaan lukien säteilytys
• Potilaat, joilla on ollut aiempaan immuunihoitoon liittyvää hengenvaarallista toksisuutta (esim. anti-CTLA-4- tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkastuspisteiden reitteihin)
• Potilaat, joilla on aktiivisia neurologisia sairauksia
• Aiempi hoito LAG-3:lle kohdistetuilla aineilla
• Imettävät naiset

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, elleivät naiset täytä seuraavia kriteerejä:

  • Postmenopausaalinen (12 kuukauden luonnollinen amenorrea tai 6 kuukauden amenorrea seerumin FSH:lla > 40 U/ml)
  • Leikkauksen jälkeen (kuusi viikkoa kahdenvälisen munasarjan poiston jälkeen kohdunpoiston kanssa tai ilman)
  • Säännöllinen ja oikea ehkäisymenetelmän käyttö virheprosentilla
  • Seksuaalinen pidättyvyys hoidon aikana ja vähintään 24 viikkoa viimeisen hoidon jälkeen
  • Kumppanin vasektomia
• Miehet, jotka harrastavat seksiä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten kondomia, hoidon aikana ja 33 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen
• Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin vaikuttavalle aineelle (IMP) tai jollekin apuaineista
• DPD:n puute*
• Plasmafereesihoito 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän/heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ensimmäisestä hoidosta.

(*) Potilaat, joilla on täydellinen DPD-puutos, on suljettava pois, koska 5-FU-hoito on vasta-aiheista. Potilaille, joilla on osittainen DPD-puutos, 5-FU:n annoksen asteittainen lisäys on määritelty kohdassa 6.9.1.1.

Muut

• Kohde on pidätettynä viranomaisen tai tuomioistuimen määräyksestä
• Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen viimeisten 3 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä tai samanaikainen osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin
• Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana
• Läheinen yhteys tutkijaan (esim. lähisukulainen) tai tutkimuspaikalla työskenteleviin henkilöihin
• Kohde on GWT-TUD GmbH:n työntekijä
• Kriteerit, jotka tutkijan mielestä estävät osallistumisen tieteellisistä syistä, vaatimusten noudattamiseen tai tutkittavan turvallisuuteen liittyvistä syistä