Immunoterapia okołooperacyjna a chemioimmunoterapia u pacjentów z zaawansowaną GC i AEG (IMAGINE)

Kryteria przyjęcia:

- Potwierdzone histologicznie, resekcyjne GC lub AEG (AEG I-III) (sklasyfikowane według systemu stopniowania TNM jako uT2, uT3, uT4, dowolna kategoria N, M0) lub dowolny pacjent T N+ M0 (sklasyfikowane według systemu stopniowania TNM), z następujące specyfikacje:

• Wykluczenie przerzutów odległych za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej, scyntygrafii kości lub rezonansu magnetycznego (jeśli podejrzewa się przerzuty do kości z powodu objawów klinicznych). Wykluczenie naciekania sąsiednich narządów lub struktur za pomocą CT lub MRI

• Mierzalne guzy docelowe przy użyciu standardowych technik obrazowania lub oceny klinicznej oraz znaczny wychwyt FDG w badaniu PET (zdefiniowany jako wychwyt [18F]-FDG guza pierwotnego w punkcie wyjściowym >1,35 x wątroba-SUV + 2 x odchylenie standardowe wątroby-SUV)

  • Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥ 18 lat. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 33 tygodnie po zakończeniu leczenia (mężczyźni) oraz przez 24 tygodnie (kobiety) po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
  • ECOG ≤ 1
  • Odpowiednie parametry hematologiczne, czynnościowe wątroby i nerek:
• Leukocyty ≥ 2000/mm³, płytki krwi ≥ 100 000/mm³, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl, hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
• Odpowiednia czynność krzepnięcia określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej górnej granicy normy (GGN) (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed randomizacją
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica prawidłowego lub obliczonego klirensu kreatyny > 50 ml/min (z zastosowaniem wzoru Cockrofta-Gaulta)
• Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy, AspAT i ALT ≤ 3,0 x górna granica normy, fosfataza zasadowa ≤ 6 x górna granica normy, Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl

• Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowaną LVEF ≥ 50% za pomocą echokardiografii przezklatkowej (TTE) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku

  • Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody oraz przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych
  • Opcjonalnie, jeśli w każdej poprawce zostanie dodana kolejna kombinacja IO: dodatnia ekspresja biomarkera (tj. LAG-3), jeśli dane z poprzednich badań klinicznych uzasadniają zastosowanie kombinacji IO u wybranych pacjentów

Kryteria wyłączenia:

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina- Zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • choroby skóry (takie jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego, w szczególności kortykosteroidy mogą być włączone
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnerczowe dawki zastępcze > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody o Wszelkie istotne klinicznie zaburzenia rytmu w wywiadzie (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • wydłużenie odstępu QTc > 480 ms
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, zakrzepica żył głębokich itp.)
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
  • Historia dwóch lub więcej MI LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii
  • Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 x ULN w placówce. Pacjenci z poziomami TnT lub TnI od > 1 do 2 x ULN będą dopuszczani, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤ 1 x ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2 x ULN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z badaczem koordynującym lub wyznaczoną osobą. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z badaczem koordynującym lub wyznaczoną osobą.

• Czynna choroba nowotworowa lub przebyta choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 3 lat

  o Pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem podstawnokomórkowym, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem szyjki macicy in situ, rakiem piersi in situ oraz pacjenci z izolowanym podwyższeniem poziomu swoistego antygenu gruczołu krokowego przy braku radiologicznych dowodów raka gruczołu krokowego z przerzutami kwalifikują się do badanie.

• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach, w których jest to wymagane lokalnie.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na obecność wirusa, np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) dodatni lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) dodatnie (z wyjątkiem przypadków, gdy HCV RNA jest ujemny).
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Polineuropatia obwodowa ≥ II stopnia wg NCI
• Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych drgawek w roku poprzedzającym wyrażenie świadomej zgody
• Historia perforacji żołądka lub przetok w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem, z wyjątkiem laparoskopii stopniowej lub wszczepienia systemu portów żylnych.
• Pacjenci w zakładzie zamkniętym na podstawie decyzji organu lub sądu (AMG § 40, Abs. 1 nr 4)
• Jakiekolwiek inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie
• Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego)
• Pacjenci z czynnymi chorobami neurologicznymi
• Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na LAG-3
• Kobiety karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że kobiety spełniają następujące kryteria:

  • Okres pomenopauzalny (12-miesięczny naturalny brak miesiączki lub 6-miesięczny brak miesiączki z FSH w surowicy > 40 U/ml)
  • Po operacji (sześć tygodni po obustronnym wycięciu jajników z histerektomią lub bez)
  • Regularne i prawidłowe stosowanie metody antykoncepcji z odsetkiem błędów
  • Wstrzemięźliwość seksualna w trakcie leczenia i co najmniej do 24 tygodni po ostatnim zabiegu
  • Wazektomia partnera
• Mężczyźni współżyjący z kobietami w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji, takiej jak prezerwatywy, w trakcie i do 33 tygodni po zakończeniu terapii
• Historia alergii lub nadwrażliwości na jedną z substancji czynnych (IMP) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• niedobór DPD*
• Leczenie za pomocą plazmaferezy w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
• Osoby, które otrzymały żywą/atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od pierwszego podania.

(*) należy wykluczyć pacjentów z całkowitym niedoborem DPD, ponieważ leczenie 5-FU jest przeciwwskazane. W przypadku pacjentów z częściowym niedoborem DPD stopniowe zwiększanie dawki 5-FU opisano w punkcie 6.9.1.1.

Inne

• Podmiot przebywa w areszcie na mocy nakazu władzy lub sądu
• Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy poprzedzających włączenie lub równoczesny udział w innych badaniach klinicznych
• Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania
• Bliskie powiązania z badaczem (np. bliski krewny) lub osoby pracujące w ośrodku badawczym
• Podmiot jest pracownikiem GWT-TUD GmbH
• Kryteria, które w opinii badacza wykluczają udział z powodów naukowych, ze względu na zgodność lub ze względu na bezpieczeństwo uczestnika