Perioperative Immuntherapie vs. Chemo-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem GC und AEG (IMAGINE)

Einschlusskriterien:

- Histologisch bestätigtes, resezierbares GC oder AEG (AEG I-III) (klassifiziert nach TNM-Staging-System als uT2, uT3, uT4, jede N-Kategorie, M0) oder jeder TN+ M0-Patient (klassifiziert nach TNM-Staging-System), mit dem folgende spezifikationen:

• Ausschluss von Fernmetastasen durch CT oder MRT von Abdomen, Becken und Thorax, Knochenscan oder MRT (bei Verdacht auf Knochenmetastasen aufgrund klinischer Symptome). Ausschluss der Infiltration benachbarter Organe oder Strukturen durch CT oder MRT

• Messbare Zieltumoren mit Standard-Bildgebungsverfahren oder klinischer Bewertung und signifikanter FDG-Aufnahme im PET (definiert als [18F]-FDG-Aufnahme des Primärtumors im Ausgangswert > 1,35 x Leber-SUV + 2 x Standardabweichung der Leber-SUV)

  • Weibliche und männliche Patienten ≥ 18 Jahre. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 33 Wochen nach Ende der Behandlung (Männer) und für 24 Wochen (Frauen) nach der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
  • ECOG ≤ 1
  • Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktionsparameter:
• Leukozyten ≥ 2000/mm³, Thrombozyten ≥ 100.000/mm³, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL, Hämoglobin ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern keine Antikoagulationstherapie erhalten wird). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen vor der Randomisierung auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatin-Clearance von > 50 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel)
• Bilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalwerts, AST und ALT ≤ 3,0 x obere Grenze des Normalwerts, alkalische Phosphatase ≤ 6 x obere Grenze des Normalwerts, Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl

• Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit dokumentierter LVEF ≥ 50 % entweder durch transthorakale Echokardiographie (TTE) oder Multigated Acquisition (MUGA) (TTE bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments

  • Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten
  • Optional, wenn weitere IO-Kombinationen per Änderung hinzugefügt werden: positive Biomarker-Expression (d.h. LAG-3), wenn Daten aus früheren klinischen Studien die Anwendung einer IO-Kombination bei ausgewählten Patienten unterstützen

Ausschlusskriterien:

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische immunsuppressive Behandlung erfordern, insbesondere Kortikosteroide dürfen aufgenommen werden
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung o Klinisch signifikante Arrhythmien in der Anamnese (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
  • QTc-Verlängerung > 480 ms
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, tiefe Venenthrombose usw.)
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr MIs ODER zwei oder mehr koronare Revaskularisationsverfahren
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie
  • Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 x ULN der Institution. Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 x ULN sind zulässig, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 x ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 x ULN betragen, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem koordinierenden Prüfarzt oder Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungsspiegel über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem koordinierenden Prüfarzt oder Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.

• Aktive Malignität oder eine frühere Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre

  o Patienten mit vollständig reseziertem Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ und Patienten mit isoliertem Anstieg des prostataspezifischen Antigens ohne röntgenologische Beweise für metastasierten Prostatakrebs kommen für die in Frage lernen.

• Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist.
• Jedes positive Testergebnis für Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australien-Antigen) oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV) (außer wenn HCV-RNA negativ).
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Periphere Polyneuropathie ≥ NCI Grad II
• Bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung
• Geschichte der Magenperforation oder Fisteln in den letzten 6 Monaten
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Der Patient hat sich innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme der Inszenierung einer Laparoskopie oder der Implantation eines venösen Portsystems.
• Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4)
• Jede andere gleichzeitige antineoplastische Behandlung, einschließlich Bestrahlung
• Patienten mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen)
• Patienten mit aktiven neurologischen Erkrankungen
• Vorbehandlung mit zielgerichteten LAG-3-Mitteln
• Stillende Frauen

• Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum-FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativ (sechs Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie)
  • Regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit Fehlerquote
  • Sexuelle Abstinenz während der Behandlung und mindestens bis 24 Wochen nach der letzten Behandlung
  • Vasektomie des Partners
• Sexuell aktive Männer mit Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während und bis zu 33 Wochen nach Ende der Therapie eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung wie Kondome anzuwenden
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (IMPs) oder einen der sonstigen Bestandteile
• DPD-Mangel*
• Behandlung mit Plasmapherese innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben.

(*) Patienten mit vollständigem DPD-Mangel müssen ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit 5-FU kontraindiziert ist. Für Patienten mit partiellem DPD-Mangel ist in Abschnitt 6.9.1.1 eine schrittweise Erhöhung der 5-FU-Dosis vorgeschrieben.

Andere

• Das Subjekt befindet sich auf Anordnung einer Behörde oder eines Gerichts in Untersuchungshaft
• Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb der letzten 3 Monate vor Einschluss oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien
• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie
• Enge Verbindung mit dem Prüfer (z. B. einem nahen Verwandten) oder Personen, die am Studienzentrum arbeiten
• Betreff ist Mitarbeiter der GWT-TUD GmbH
• Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers aus wissenschaftlichen Gründen, aus Gründen der Compliance oder aus Gründen der Sicherheit des Probanden eine Teilnahme ausschließen