Perioperační imunoterapie vs. chemoimunoterapie u pacientů s pokročilým GC a AEG (IMAGINE)

Kritéria pro zařazení:

- Histologicky potvrzená, resekabilní GC nebo AEG (AEG I-III) (klasifikovaná podle stagingového systému TNM jako uT2, uT3, uT4, jakákoli kategorie N, M0) nebo jakýkoli pacient T N+ M0 (klasifikovaný podle stagingového systému TNM), s následující specifikace:

• Vyloučení vzdálených metastáz pomocí CT nebo MRI břicha, pánve a hrudníku, kostního skenu nebo MRI (pokud je podezření na kostní metastázy kvůli klinickým příznakům). Vyloučení infiltrace jakýchkoli sousedních orgánů nebo struktur pomocí CT nebo MRI

• Měřitelné cílové nádory pomocí standardních zobrazovacích technik nebo klinického hodnocení a signifikantní vychytávání FDG v PET (definované jako vychytávání [18F]-FDG primárním nádorem ve výchozím stavu >1,35 x játra-SUV + 2 x směrodatná odchylka játra-SUV)

  • Pacienti ženy a muži ≥ 18 let. Pacienti v reprodukčním věku musí být ochotni používat adekvátní antikoncepci během studie a 33 týdnů po ukončení léčby (muži) a 24 týdnů (ženy) po léčbě. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
  • ECOG ≤ 1
  • Adekvátní hematologické, jaterní a renální parametry:
• Leukocyty ≥ 2000/mm³, krevní destičky ≥ 100 000/mm³, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL, hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
• Adekvátní koagulační funkce definovaná Mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad horní hranicí normálu (ULN) (pokud nepodstupujete antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před randomizací musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatinu > 50 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce)
• Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy, AST a ALT ≤ 3,0 x horní hranice normy, alkalická fosfatáza ≤ 6 x horní hranice normy, sérový albumin ≥ 2,8 g/dl

• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) s dokumentovanou LVEF ≥ 50 % buď transthorakální echokardiografií (TTE) nebo multigační akvizicí (MUGA) (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii

  • Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie a plánované chirurgické zákroky
  • Nepovinné, pokud bude přidána další kombinace IO podle dodatku: pozitivní exprese biomarkerů (tj. LAG-3), pokud data z předchozích klinických studií podporují použití kombinace IO u vybraných pacientů

Kritéria vyloučení:

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain- Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • kožní onemocnění (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou imunosupresivní léčbu, zejména kortikosteroidy jsou povoleny
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu o Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
  • Prodloužení QTc > 480 msec
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, hluboká žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní přísun kyslíku související s kardiovaskulárním onemocněním
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii
  • Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 x ústavní ULN. Subjekty s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 x ULN budou povoleny, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 x ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 x ULN během 24 hodin, může se subjekt podrobit kardiologickému vyšetření a po diskusi s koordinujícím zkoušejícím nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakující se hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a po diskusi s koordinujícím zkoušejícím nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba.

• Aktivní malignita nebo předchozí malignita během posledních 3 let

  o Pacienti s kompletně resekovaným bazocelulárním karcinomem, kožním spinocelulárním karcinomem, cervikálním karcinomem in situ, karcinomem prsu in situ a pacienti s izolovaným zvýšením prostatického specifického antigenu při absenci radiografického průkazu metastatického karcinomu prostaty jsou způsobilí pro léčbu studie.

• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně.
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující přítomnost viru, např. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy je HCV RNA negativní).
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Periferní polyneuropatie ≥ NCI stupeň II
• Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem
• Anamnéza perforace žaludku nebo píštěle v posledních 6 měsících
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před zařazením.
• Pacient podstoupil rozsáhlou operaci během 28 dnů před zařazením, s výjimkou stagingové laparoskopie nebo implantace systému žilního portu.
• Pacienti v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu (AMG § 40, Abs. 1 č. 4)
• Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba včetně ozařování
• Jedinci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body)
• Pacienti s aktivním neurologickým onemocněním
• Předchozí léčba LAG-3 cílenými látkami
• Kojící ženy

• Ženy ve fertilním věku, pokud ženy nesplňují následující kritéria:

  • Postmenopauzální (12 měsíců přirozená amenorea nebo 6 měsíců amenorea se sérovým FSH > 40 U/ml)
  • Pooperačně (šest týdnů po bilaterální ovariektomii s nebo bez hysterektomie)
  • Pravidelné a správné používání antikoncepční metody s chybovostí
  • Sexuální abstinence během léčby a nejméně 24 týdnů po poslední léčbě
  • Vasektomie partnera
• Muži se sexuální aktivitou se ženami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, jako je kondom, během léčby a do 33 týdnů po jejím ukončení
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jednu z léčivých látek (IMP) nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Nedostatek DPD*
• Léčba plazmaferézou během 4 týdnů před randomizací.
• Jedinci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první léčby.

(*) pacienti s úplným nedostatkem DPD musí být vyloučeni, protože léčba 5-FU je kontraindikována. U pacientů s částečným deficitem DPD je postupné zvyšování dávky 5-FU specifikováno v části 6.9.1.1.

jiný

• Subjekt je ve vazbě na příkaz úřadu nebo soudu
• Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 3 měsíců před zařazením nebo současná účast v jiných klinických studiích
• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie
• Úzké spojení se zkoušejícím (např. blízký příbuzný) nebo osobami pracujícími v místě studie
• Subjekt je zaměstnancem GWT-TUD GmbH
• Kritéria, která podle názoru zkoušejícího vylučují účast z vědeckých důvodů, z důvodů shody nebo z důvodů bezpečnosti subjektu