Immunoterapia perioperatoria vs. chemioimmunoterapia in pazienti con GC e AEG avanzati (IMAGINE)

Criterio di inclusione:

- GC o AEG (AEG I-III) istologicamente confermato, resecabile (classificato secondo il sistema di stadiazione TNM come uT2, uT3, uT4, qualsiasi categoria N, M0) o qualsiasi paziente TN+ M0 (classificato secondo il sistema di stadiazione TNM), con il seguenti specifiche:

• Esclusione di metastasi a distanza mediante TC o RM di addome, pelvi e torace, scintigrafia ossea o RM (se si sospettano metastasi ossee a causa di segni clinici). Esclusione dell'infiltrazione di eventuali organi o strutture adiacenti mediante TC o RM

• Tumori target misurabili mediante tecniche di imaging standard o valutazione clinica e significativa captazione di FDG nella PET (definita come captazione di [18F]-FDG del tumore primario al basale >1,35 x fegato-SUV + 2 x deviazione standard del fegato-SUV)

  • Pazienti di sesso femminile e maschile ≥ 18 anni. I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 33 settimane dopo la fine del trattamento (maschi) e per 24 settimane (femmine) dopo il trattamento. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • ECOG ≤ 1
  • Adeguati parametri di funzionalità ematologica, epatica e renale:
• Leucociti ≥ 2000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL, emoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra del limite superiore della norma (ULN) (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono passare all'eparina a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della randomizzazione
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della clearance della creatina normale o calcolata > 50 mL/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault)
• Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma, AST e ALT ≤ 3,0 x limite superiore della norma, fosfatasi alcalina ≤ 6 x limite superiore della norma, albumina sierica ≥ 2,8 g/dL

• Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con LVEF documentata ≥ 50% mediante ecocardiografia transtoracica (TTE) o acquisizione multigated (MUGA) (test preferito TTE) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco in studio

  • Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche pianificate
  • Facoltativo, se verrà aggiunta un'ulteriore combinazione IO per emendamento: espressione positiva del biomarcatore (ad es. LAG-3) se i dati di precedenti studi clinici supportano l'uso della combinazione IO in pazienti selezionati

Criteri di esclusione:

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento immunosoppressivo sistemico, in particolare i corticosteroidi sono autorizzati a iscriversi
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto miocardico (MI) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso o Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda, ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
  • Storia di due o più IM O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia
  • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x ULN istituzionale. I soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 x ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono > 1-2 x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con lo sperimentatore coordinatore o designato. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con lo sperimentatore coordinatore o il designato.

• Malignità attiva o precedente malignità negli ultimi 3 anni

  o I pazienti con carcinoma basocellulare completamente resecato, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ e pazienti con aumento isolato dell'antigene prostatico specifico in assenza di evidenza radiografica di carcinoma prostatico metastatico sono idonei per il studio.

• Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Il test per l'HIV deve essere eseguito nei siti in cui è obbligatorio a livello locale.
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indichi la presenza del virus, ad esempio antigene di superficie dell'epatite B (antigene HBsAg, Australia) positivo o anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV RNA negativo).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Polineuropatia periferica ≥ NCI Grado II
• Storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno precedente al consenso informato
• Storia di perforazione gastrica o fistole negli ultimi 6 mesi
• Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione della stadiazione laparoscopica o dell'impianto di un sistema di accesso venoso.
• Pazienti in un istituto chiuso secondo un'autorità o una decisione del tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
• Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante inclusa l'irradiazione
• Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario)
• Pazienti con malattie neurologiche attive
• Precedente trattamento con agenti mirati LAG-3
• Donne che allattano

• Donne in età fertile a meno che non soddisfino i seguenti criteri:

  • Post-menopausa (amenorrea naturale da 12 mesi o amenorrea da 6 mesi con FSH sierico > 40 U/mL)
  • Postoperatorio (sei settimane dopo ovariectomia bilaterale con o senza isterectomia)
  • Uso regolare e corretto di un metodo contraccettivo con tasso di errore
  • Astinenza sessuale durante il trattamento e almeno fino a 24 settimane dopo l'ultimo trattamento
  • Vasectomia del partner
• Uomini in attività sessuale con donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera come i preservativi durante e fino a 33 settimane dopo la fine della terapia
• Storia di allergia o ipersensibilità verso uno dei principi attivi (IMP) o uno qualsiasi degli eccipienti
• Deficit di DPD*
• Trattamento con plasmaferesi entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento.

(*) i pazienti con deficit completo di DPD devono essere esclusi in quanto il trattamento con 5-FU è controindicato. Per i pazienti con deficit parziale di DPD, nella sezione 6.9.1.1 è specificato un aumento graduale della dose di 5-FU.

Altro

• Il soggetto è in custodia per ordine di un'autorità o di un tribunale
• Partecipazione a un altro studio clinico interventistico negli ultimi 3 mesi prima dell'inclusione o partecipazione simultanea ad altri studi clinici
• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio
• Stretta affiliazione con lo sperimentatore (ad esempio un parente stretto) o con persone che lavorano nel sito dello studio
• Il soggetto è un dipendente di GWT-TUD GmbH
• Criteri che a giudizio dello sperimentatore precludono la partecipazione per motivi scientifici, per motivi di conformità o per motivi di sicurezza del soggetto