Perioperativ immunterapi vs. kemo-immunterapi hos patienter med avanceret GC og AEG (IMAGINE)

Inklusionskriterier:

- Histologisk bekræftet, resekterbar GC eller AEG (AEG I-III) (klassificeret pr. TNM-stadiesystem som uT2, uT3, uT4, enhver N-kategori, M0), eller enhver T N+ M0-patient (klassificeret pr. TNM-stadiesystem), med følgende specifikationer:

• Udelukkelse af fjernmetastaser ved CT eller MR af abdomen, bækken og thorax, knoglescanning eller MR (hvis knoglemetastaser er mistænkt på grund af kliniske tegn). Udelukkelse af infiltration af tilstødende organer eller strukturer ved CT eller MR

• Målbare måltumorer ved brug af standard billeddannelsesteknikker eller klinisk evaluering og signifikant FDG-optagelse i PET (defineret som [18F]-FDG-optagelse af primær tumor i baseline >1,35 x lever-SUV + 2 x standardafvigelse af lever-SUV)

  • Kvindelige og mandlige patienter ≥ 18 år. Patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge passende prævention under undersøgelsen og i 33 uger efter endt behandling (mænd) og i 24 uger (kvinder) efter behandling. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
  • ECOG ≤ 1
  • Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktionsparametre:
• Leukocytter ≥ 2000/mm³, blodplader ≥ 100.000/mm³, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL, hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret af International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over den øvre grænse for normal (ULN) (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi). Patienter, der får warfarin/phenprocoumon, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået stabil koagulationsprofil før randomisering
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal eller beregnet kreatinclearance på > 50 ml/min (ved brug af Cockroft-Gault-formel)
• Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse, ASAT og ALT ≤ 3,0 x øvre grænse for normal, alkalisk fosfatase ≤ 6 x øvre normalgrænse, Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL

• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurdering med dokumenteret LVEF ≥ 50 % ved enten trans-thorax ekkokardiografi (TTE) eller multigated acquisition (MUGA) (TTE foretrukken test) inden for 6 måneder fra første undersøgelseslægemiddeladministration

  • Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsesprotokollen og de planlagte kirurgiske procedurer
  • Valgfrit, hvis yderligere IO-kombination vil blive tilføjet pr. ændring: positiv biomarkør-ekspression (dvs. LAG-3), hvis data fra tidligere kliniske forsøg understøtter brugen af ​​IO-kombination hos udvalgte patienter

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, anti-phospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrenin-syndrom Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk immunsuppressiv behandling, især kortikosteroider er tilladt at registrere
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder forud for samtykke o Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
  • QTc forlængelse > 480 msek
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dyb venøs trombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
  • Anamnese med to eller flere MI'er ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi
  • Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 x institutionel ULN. Forsøgspersoner med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 x ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1 x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2 x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med den koordinerende investigator eller udpegede. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis TnT eller TnI gentagne niveauer ud over 24 timer er < 2 x ULN, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med den koordinerende investigator eller udpegede.

• Aktiv malignitet eller tidligere malignitet inden for de seneste 3 år

  o Patienter med fuldstændigt resekeret basalcellekarcinom, kutant pladecellecarcinom, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ og patienter med isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen i fravær af radiografisk tegn på metastatisk prostatacancer er kvalificerede til undersøgelse.

• Positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Testning for HIV skal udføres på steder, hvor det er påbudt lokalt.
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg, Australien-antigen) positivt eller hepatitis C-antistof (anti-HCV) positivt (undtagen hvis HCV RNA negativt).
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Perifer polyneuropati ≥ NCI grad II
• Bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke
• Anamnese med gastrisk perforation eller fistler i de seneste 6 måneder
• Alvorligt eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før tilmelding.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før indskrivning, undtagen stadieinddeling af laparoskopi eller implantation af et venøst ​​portsystem.
• Patienter i lukket institution efter myndigheds- eller domstolsafgørelse (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4)
• Enhver anden samtidig antineoplastisk behandling inklusive bestråling
• Personer med historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint-veje)
• Patienter med aktive neurologiske sygdomme
• Forudgående behandling med LAG-3 målrettede midler
• Ammende kvinder

• Kvinder i den fødedygtige alder, medmindre kvinder opfylder følgende kriterier:

  • Postmenopausal (12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
  • Postoperativt (seks uger efter bilateral ovariektomi med eller uden hysterektomi)
  • Regelmæssig og korrekt brug af en præventionsmetode med fejlprocent
  • Seksuel afholdenhed under behandlingen og mindst op til 24 uger efter sidste behandling
  • Vasektomi af partneren
• Mænd med seksuel aktivitet med kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv barrieremetode til prævention, såsom kondomer under og op til 33 uger efter behandlingens afslutning
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for et af de aktive stoffer (IMP'er) eller et eller flere af hjælpestofferne
• DPD-mangel*
• Behandling med plasmaferese inden for 4 uger før randomisering.
• Forsøgspersoner, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første behandling.

(*) patienter med fuldstændig DPD-mangel skal udelukkes, da 5-FU-behandling er kontraindiceret. For patienter med partiel DPD-mangel er en trinvis stigning af 5-FU-dosis specificeret i afsnit 6.9.1.1.

Andet

• Emnet er varetægtsfængslet efter ordre fra en myndighed eller en domstol
• Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse inden for de sidste 3 måneder forud for inklusion eller samtidig deltagelse i andre kliniske undersøgelser
• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse
• Tæt tilknytning til investigator (f.eks. en nær slægtning) eller personer, der arbejder på undersøgelsesstedet
• Emnet er ansat hos GWT-TUD GmbH
• Kriterier, der efter efterforskerens mening udelukker deltagelse af videnskabelige årsager, af hensyn til overholdelse eller af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed