Imunoterapia perioperatória versus quimioimunoterapia em pacientes com GC e AEG avançados (IMAGINE)

Critério de inclusão:

- GC ou AEG ressecável histologicamente confirmado (AEG I-III) (classificado pelo sistema de estadiamento TNM como uT2, uT3, uT4, qualquer categoria N, M0) ou qualquer paciente T N+ M0 (classificado pelo sistema de estadiamento TNM), com o seguintes especificações:

• Exclusão de metástases à distância por TC ou RM do abdome, pelve e tórax, cintilografia óssea ou RM (se houver suspeita de metástases ósseas devido a sinais clínicos). Exclusão da infiltração de quaisquer órgãos ou estruturas adjacentes por TC ou RM

• Tumores-alvo mensuráveis ​​usando técnicas de imagem padrão ou avaliação clínica e captação significativa de FDG em PET (definido como captação de [18F]-FDG do tumor primário na linha de base > 1,35 x fígado-SUV + 2 x desvio padrão do fígado-SUV)

  • Pacientes do sexo feminino e masculino ≥ 18 anos. Os pacientes em idade reprodutiva devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e por 33 semanas após o término do tratamento (homens) e por 24 semanas (mulheres) após o tratamento. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
  • ECOG ≤ 1
  • Parâmetros hematológicos, hepáticos e renais adequados:
• Leucócitos ≥ 2.000/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL, hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do limite superior do normal (LSN) (a menos que receba terapia anticoagulante). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumona devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e alcançaram um perfil de coagulação estável antes da randomização
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior da depuração de creatina normal ou calculada de > 50 mL/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal, AST e ALT ≤ 3,0 x limite superior do normal, fosfatase alcalina ≤ 6 x limite superior do normal, Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL

• Avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) com LVEF documentada ≥ 50% por ecocardiografia transtorácica (ETT) ou aquisição múltipla (MUGA) (teste preferencial de TTE) dentro de 6 meses a partir da primeira administração do medicamento do estudo

  • Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos cirúrgicos planejados
  • Opcional, se mais combinações de IO forem adicionadas por alteração: expressão de biomarcador positivo (ou seja, LAG-3) se os dados de ensaios clínicos anteriores apoiarem o uso da combinação IO em pacientes selecionados

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • distúrbios da pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento imunossupressor sistêmico, em particular corticosteróides são permitidos para inscrição
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento o Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • Prolongamento do QTc > 480 mseg
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária
  • Indivíduos com história de miocardite, independentemente da etiologia
  • Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 x LSN institucional. Indivíduos com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 x LSN serão permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1 x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2 x LSN dentro de 24 horas, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o investigador coordenador ou pessoa designada. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis repetidos de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 x LSN, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o investigador coordenador ou pessoa designada.

• Malignidade ativa ou malignidade prévia nos últimos 3 anos

  o Pacientes com carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma cutâneo de células escamosas, carcinoma cervical in-situ, carcinoma in-situ de mama e pacientes com elevação isolada do antígeno específico da próstata na ausência de evidência radiográfica de câncer de próstata metastático são elegíveis para o estudar.

• Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O teste de HIV deve ser realizado em locais obrigatórios localmente.
• Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se o RNA do HCV for negativo).
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Polineuropatia periférica ≥ NCI Grau II
• História confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado
• História de perfuração gástrica ou fístula nos últimos 6 meses
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da inscrição.
• O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição, exceto laparoscopia de estadiamento ou implantação de um sistema de porta venosa.
• Pacientes em uma instituição fechada de acordo com uma autoridade ou decisão judicial (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
• Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante, incluindo irradiação
• Indivíduos com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico)
• Pacientes com doenças neurológicas ativas
• Tratamento prévio com agentes direcionados ao LAG-3
• mulheres que amamentam

• Mulheres com potencial para engravidar, exceto mulheres que atendam aos seguintes critérios:

  • Pós-menopausa (12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/mL)
  • Pós-operatório (seis semanas após ovariectomia bilateral com ou sem histerectomia)
  • Uso regular e correto de um método contraceptivo com taxa de erro
  • Abstinência sexual durante o tratamento e pelo menos até 24 semanas após o último tratamento
  • Vasectomia do parceiro
• Homens com atividade sexual com mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo de barreira eficaz, como preservativos, durante e até 33 semanas após o término da terapia
• História de alergia ou hipersensibilidade contra uma das substâncias ativas (PIMs) ou qualquer um dos excipientes
• Deficiência de DPD*
• Tratamento com plasmaférese dentro de 4 semanas antes da randomização.
• Indivíduos que receberam uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias após o primeiro tratamento.

(*) pacientes com deficiência completa de DPD devem ser excluídos, pois o tratamento com 5-FU é contra-indicado. Para pacientes com deficiência parcial de DPD, um aumento gradual da dose de 5-FU é especificado na seção 6.9.1.1.

Outro

• Sujeito está sob custódia por ordem de uma autoridade ou de um tribunal
• Participação em outro estudo clínico intervencionista nos últimos 3 meses antes da inclusão ou participação simultânea em outros estudos clínicos
• Atribuição anterior ao tratamento durante este estudo
• Afiliação próxima com o investigador (por exemplo, um parente próximo) ou pessoas que trabalham no local do estudo
• O sujeito é um funcionário da GWT-TUD GmbH
• Critérios que, na opinião do investigador, excluem a participação por razões científicas, por razões de conformidade ou por razões de segurança do sujeito