Inmunoterapia perioperatoria vs. quimioinmunoterapia en pacientes con GC y AEG avanzados (IMAGINE)

Criterios de inclusión:

- GC o AEG resecable confirmado histológicamente (AEG I-III) (clasificado por sistema de estadificación TNM como uT2, uT3, uT4, cualquier categoría N, M0), o cualquier paciente T N+ M0 (clasificado por sistema de estadificación TNM), con la siguientes especificaciones:

• Exclusión de metástasis a distancia mediante TC o RM de abdomen, pelvis y tórax, gammagrafía ósea o RM (si se sospecha metástasis ósea por signos clínicos). Exclusión de la infiltración de cualquier órgano o estructura adyacente por TC o RM

• Tumores diana medibles utilizando técnicas de imagen estándar o evaluación clínica y captación significativa de FDG en PET (definida como captación de [18F]-FDG del tumor primario en el valor inicial > 1,35 x SUV de hígado + 2 x desviación estándar de SUV de hígado)

  • Pacientes femeninos y masculinos ≥ 18 años. Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante las 33 semanas posteriores al final del tratamiento (hombres) y durante las 24 semanas (mujeres) posteriores al tratamiento. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • ECOG ≤ 1
  • Parámetros de función hematológica, hepática y renal adecuados:
• Leucocitos ≥ 2000/mm³, plaquetas ≥ 100 000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL, hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
• Función de coagulación adecuada definida por el índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del límite superior normal (LSN) (a menos que reciba tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumon deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la aleatorización
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior del aclaramiento de creatina normal o calculado de > 50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockroft-Gault)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal, AST y ALT ≤ 3,0 x límite superior normal, fosfatasa alcalina ≤ 6 x límite superior normal, albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL

• Evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) con FEVI documentada ≥ 50 % mediante ecocardiografía transtorácica (TTE) o adquisición multigated (MUGA) (prueba preferida de TTE) dentro de los 6 meses desde la primera administración del fármaco del estudio

  • Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados
  • Opcional, si se agregará más combinación IO por enmienda: expresión positiva de biomarcador (es decir, LAG-3) si los datos de ensayos clínicos anteriores respaldan el uso de la combinación IO en pacientes seleccionados

Criterio de exclusión:

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento inmunosupresor sistémico, en particular los corticosteroides pueden inscribirse
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento o Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
  • Prolongación QTc > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio O dos o más procedimientos de revascularización coronaria
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología
  • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 x LSN institucional. Se permitirán sujetos con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 x ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 x ULN. Si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2 x ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el investigador coordinador o la persona designada. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 x ULN, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el investigador coordinador o la persona designada.

• Neoplasia maligna activa o una neoplasia maligna previa en los últimos 3 años

  o Los pacientes con carcinoma de células basales completamente resecado, carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ y pacientes con elevación aislada del antígeno prostático específico en ausencia de evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico son elegibles para el estudiar.

• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Las pruebas de detección del VIH deben realizarse en los lugares donde se exija a nivel local.
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ARN del VHC es negativo).
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Polineuropatía periférica ≥ NCI Grado II
• Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado
• Antecedentes de perforación o fístula gástrica en los últimos 6 meses
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan en los 28 días anteriores a la inscripción.
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, excepto la laparoscopia de estadificación o la implantación de un sistema de puerto venoso.
• Pacientes en institución cerrada por decisión de autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4)
• Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluida la irradiación.
• Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa (p. tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios)
• Pacientes con enfermedades neurológicas activas
• Tratamiento previo con agentes dirigidos LAG-3
• mujeres lactantes

• Mujeres en edad fértil a menos que sean mujeres que cumplan con los siguientes criterios:

  • Posmenopáusicas (amenorrea natural de 12 meses o amenorrea de 6 meses con FSH sérica > 40 U/mL)
  • Postoperatoriamente (seis semanas después de la ovariectomía bilateral con o sin histerectomía)
  • Uso regular y correcto de un método anticonceptivo con tasa de error
  • Abstinencia sexual durante el tratamiento y al menos hasta 24 semanas después del último tratamiento
  • Vasectomia de la pareja
• Hombres que mantienen relaciones sexuales con mujeres en edad fértil que no están dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz, como preservativos, durante y hasta 33 semanas después de finalizar el tratamiento
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad frente a alguno de los principios activos (PIM) o alguno de los excipientes
• Deficiencia de DPD*
• Tratamiento con plasmaféresis dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
• Sujetos que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del primer tratamiento.

(*) Los pacientes con deficiencia completa de DPD deben ser excluidos ya que el tratamiento con 5-FU está contraindicado. Para pacientes con deficiencia parcial de DPD, en la sección 6.9.1.1 se especifica un aumento gradual de la dosis de 5-FU.

Otro

• El sujeto está bajo custodia por orden de una autoridad o un tribunal de justicia
• Participación en otro estudio clínico de intervención en los últimos 3 meses antes de la inclusión o participación simultánea en otros estudios clínicos
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio
• Afiliación cercana con el investigador (por ejemplo, un pariente cercano) o personas que trabajan en el sitio de estudio
• El sujeto es un empleado de GWT-TUD GmbH
• Criterios que, en opinión del investigador, impiden la participación por razones científicas, por razones de cumplimiento o por razones de seguridad del sujeto.