Nivolumabi yhdistelmänä talatsoparibin kanssa melanoomassa ja BRCA- tai BRCA-geenien mutaatiot

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava ituradan tai somaattisen DNA-vaurion korjausmutaatio, mukaan lukien jokin seuraavista: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Tulos on voitu saada joltakin seuraavista testin tarjoajista: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (kudos- tai ctDNA-pohjainen), Guardant tai muu CLIA:n hyväksymä kudos ja/tai seerumipohjainen seuraavaksi sukupolven sekvensointiin perustuva määritys.
• Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu primaarinen tai uusiutuva metastaattinen melanooma.
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa tarkistuspisteen estäjähoitoa (määritelty anti-CTLA4 tai anti-PD-1 tai yhdistelmä anti-CTLA4/anti-PD-1) joko etäpesäkkeisiin tai ei-leikkaukseen kelpaavaa sairautta tai adjuvanttihoitoa varten.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.

• Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • Verihiutalemäärä ≥ 90 000/mcL
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin syndroomaa sairastavilla henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X normaalin yläraja
  • Seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/minuutti. Katso kohta 7.1 talatsoparibin annoksen muuttamisesta munuaisten vajaatoiminnan vuoksi.
  • CrCl-arvoa < 30 ml/minuutti ei ole tutkittu talatsoparibilla.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on harjoitettava jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä seulonnan aikana tutkimuslääkkeen käytön aikana ja vielä 5 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen ottamisen jälkeen:

  • Käytä kaksoisesteehkäisymenetelmää, joka määritellään miehillä ja naisilla estemenetelmällä (esim. ehkäisysieni, siittiöitä tappava hyytelö tai emulsiovoide, pallea [käytä aina spermisidisen hyytelön/voiteen kanssa]).
  • Hormonaalisten ehkäisyvälineiden (oraaliset, parenteraaliset, vaginaaliset tai transdermaaliset) käyttö vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
  • Kohdunsisäisen laitteen käyttö.
  • Sinulla on miespuolinen kumppani, jolle on tehty vasektomia (vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista).
  • Tai on pidättäydyttävä seksistä kokonaan.

• Seulonnan aikana, tutkimuslääkettä käytettäessä ja 7 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen ottamisen jälkeen miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on harjoitettava jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä:

  • Sinulle on tehty vasektomia (vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista).
  • Käytä kaksoisesteehkäisymenetelmää, joka määritellään miehillä ja naisilla estemenetelmällä (esim. ehkäisysieni, siittiöitä tappava hyytelö tai emulsiovoide, pallea [käytä aina spermisidisen hyytelön/voiteen kanssa]).
  • Kumppani käyttää kohdunsisäistä laitetta.
  • Kumppani käyttää hormonaalisia ehkäisyvälineitä (suun kautta, parenteraalisesti, vaginaalisesti tai transdermaalisesti) vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa.
  • Tai on pidättäydyttävä seksistä kokonaan
• Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky niellä pillereitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito PARP-estäjällä.
• Aiempi syövän vastainen hoito melanoomaan alle 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Tunnetut oireenmukaiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja.
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Tunnettu HIV- tai AIDS-sairaus Antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavat HIV-positiiviset henkilöt eivät ole tukikelpoisia, koska talatsoparibin kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Aiempi elinsiirto mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
• Huonosti hallinnassa oleva tai hallitsematon autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta tai aikaisempi hormonikorvaushoitoa vaativa hoito, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua. Korvauslääkkeillä hallitut endokrinopatiat ovat kelpoisia.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

• Kortikosteroidien nykyinen käyttö tutkimukseen ilmoittautumishetkellä, PAITSI seuraavissa tapauksissa:

  • a. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit, silmätipat tai paikallinen steroidi-injektio (esim.
  • b. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • c. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai havaittava HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen).
• P-glykoproteiinin (P-gp) estäjän (amiodaroni, karvediloli, klaritromysiini, kobisistaatti, darunaviiri, dronedaroni, erytromysiini, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lapatinibi, lopinaviiri, propafenoni, sakinaviiri, sakinaviiri, kininidiini, propafenoni, kininidiini) nykyinen tai ennakoitu käyttö telapreviiri, tipranaviiri, valspodar ja verapamiili), P-gp:n indusoija (avasimibi, karbamatsepiini, fenytoiini, rifampiini ja mäkikuisma) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjä (kurkumiini, syklosporiini, elakridaari [GF120918], ja eltrombopagi).
• Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tunnettu intoleranssi talatsoparibille tai sen apuaineille.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska eläintutkimukset ovat osoittaneet, että nivolumabi ja talatsoparibi voivat aiheuttaa sikiövaurioita, kun niitä annetaan raskaana oleville naisille. Imettävät naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska nivolumabi ja talatsoparibi voivat erittyä ihmisen rintamaitoon ja voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imeväisille.
• Aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus > aste 1.