Nivolumabe em combinação com talazoparibe em melanoma e mutações em genes BRCA ou BRCA-ness

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter uma mutação germinativa ou de reparo de dano somático do DNA, incluindo qualquer um dos seguintes: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. O resultado pode ter sido obtido de um dos seguintes provedores de teste: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (tissue ou ctDNA based), Guardant ou outro tecido aprovado pela CLIA e/ou soro baseado próximo ensaio baseado em sequenciamento de geração.
• Os indivíduos devem ter diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma metastático primário ou recorrente.
• Os indivíduos devem ter recebido terapia inibidora de checkpoint anterior (definida como anti-CTLA4 ou anti-PD-1 ou combinação anti-CTLA4/anti-PD-1), seja para doença metastática ou irressecável ou terapia adjuvante.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 90.000/mcL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0mg/dL)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 X limite superior do normal
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X limite superior do normal
  • Depuração da Creatinina Sérica ≥ 30mL/minuto. Ver secção 7.1 para ajuste da dose de talazoparib para insuficiência renal.
  • CrCl< 30mL/minuto não foi estudado em talazoparibe.
• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1

• Durante a triagem, enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e até 5 meses após tomar a dose final do medicamento do estudo, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem praticar um dos seguintes métodos de controle de natalidade:

  • Use o método contraceptivo de dupla barreira definido como o uso masculino de preservativo e o uso feminino de um método de barreira (por exemplo, esponja anticoncepcional, geléia ou creme espermicida, diafragma [use sempre com geléia/creme espermicida]).
  • Uso de contraceptivos hormonais (oral, parenteral, vaginal ou transdérmico) por pelo menos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
  • Uso de dispositivo intrauterino.
  • Ter um parceiro do sexo masculino que tenha feito vasectomia (pelo menos 6 meses antes da inscrição no estudo).
  • Ou deve abster-se completamente de relações sexuais.

• Durante a triagem, enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e até 7 meses após tomar a dose final do medicamento do estudo, os homens sexualmente ativos com WOCBP devem praticar um dos seguintes métodos de controle de natalidade:

  • Ter feito uma vasectomia (pelo menos 6 meses antes da inscrição no estudo).
  • Use o método contraceptivo de dupla barreira definido como o uso masculino de preservativo e o uso feminino de um método de barreira (por exemplo, esponja anticoncepcional, geléia ou creme espermicida, diafragma [use sempre com geléia/creme espermicida]).
  • Uso de dispositivo intrauterino pelo parceiro.
  • Uso de contraceptivos hormonais pelo parceiro (oral, parenteral, vaginal ou transdérmico) por pelo menos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo.
  • Ou deve abster-se completamente de relações sexuais
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de engolir comprimidos.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de PARP.
• Terapia anti-câncer anterior para melanoma menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis.
• Indivíduos com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• HIV conhecido ou doença relacionada à AIDS Indivíduos HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com talazoparibe. Além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em indivíduos recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Doença autoimune mal controlada ou descontrolada que pode se deteriorar ao receber um agente imunoestimulante. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune ou terapia anterior que requer reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever. Pacientes com endocrinopatias controladas com medicamentos de reposição são elegíveis.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.

• Uso atual de corticosteroides no momento da inscrição no estudo, EXCETO para o seguinte:

  • a. Intranasal, inalado, esteroides tópicos, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Diagnóstico da Síndrome Mielodisplásica (SMD)
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV detectável se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
• Uso atual ou previsto de um inibidor da glicoproteína P (P-gp) (amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lapatinibe, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar e verapamil), indutor P-gp (avasimibe, carbamazepina, fenitoína, rifampicina e erva de São João) ou inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (curcumina, ciclosporina, elacridar [GF120918], e eltrombopag).
• Incapacidade de engolir cápsulas ou intolerância conhecida ao talazoparibe ou seus excipientes.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque estudos em animais demonstraram que nivolumabe e talazoparibe podem causar dano fetal quando administrados a mulheres grávidas. As mulheres que amamentam são excluídas deste estudo porque o nivolumab e o talazoparib podem ser excretados no leite materno humano e o potencial para reações adversas graves em lactentes.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior > Grau 1.