Nivolumab Talazoparibbal kombinálva melanomában és mutációk a BRCA vagy BRCA-génekben

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak csíravonal- vagy szomatikus DNS-károsodást javító mutációval kell rendelkezniük, beleértve a következők bármelyikét: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Az eredmény a következő tesztszolgáltatók egyikétől származhat: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (szövet vagy ctDNS alapú), Guardant vagy más, a CLIA által jóváhagyott szövet és/vagy szérum alapú. generációs szekvenáláson alapuló vizsgálat.
• Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag megerősített primer vagy visszatérő metasztatikus melanoma diagnózissal kell rendelkezniük.
• Az alanyoknak előzetes ellenőrzőpont-gátló terápiában kell részesülniük (anti-CTLA4 vagy anti-PD-1 vagy anti-CTLA4/anti-PD-1 kombináció), akár áttétes, akár nem reszekálható betegség vagy adjuváns kezelés miatt.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2.

• Az alanyoknak normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Thrombocytaszám ≥ 90 000/mcL
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0-szorosa a normál felső határának
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0-szorosa a normál felső határának
  • A szérum kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc. Lásd a 7.1 pontban a talazoparib adagjának módosítását vesekárosodás esetén.
  • A CrCl < 30 ml/perc értéket talazoparibban nem vizsgálták.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint

• A szűrés során, a vizsgált gyógyszer szedése közben és a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának bevételét követő 5 hónapig a fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) a következő fogamzásgátlási módszerek egyikét kell gyakorolniuk:

  • Használjon kettős korlátos fogamzásgátlási módszert, amelyet úgy határoznak meg, hogy férfiaknál óvszert, nőknél pedig védőmódszert használnak (pl. fogamzásgátló szivacs, spermicid zselé vagy krém, rekeszizom [mindig spermicid zselével/krémmel használja]).
  • Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, vaginális vagy transzdermális) alkalmazása legalább 3 hónapig az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
  • Méhen belüli eszköz használata.
  • Legyen olyan férfi partnere, aki vazektómián esett át (legalább 6 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt).
  • Vagy teljesen tartózkodnia kell a szexuális kapcsolattól.

• A szűrés során, a vizsgálati gyógyszer szedése alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának bevételét követő 7 hónapig a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak a következő fogamzásgátlási módszerek egyikét kell gyakorolniuk:

  • Vasectomián esett át (legalább 6 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt).
  • Használjon kettős korlátos fogamzásgátlási módszert, amelyet úgy határoznak meg, hogy férfiaknál óvszert, nőknél pedig védőmódszert használnak (pl. fogamzásgátló szivacs, spermicid zselé vagy krém, rekeszizom [mindig spermicid zselével/krémmel használja]).
  • Méhen belüli eszköz partnerhasználata.
  • Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, vaginális vagy transzdermális) partner használata legalább 3 hónapig az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
  • Vagy teljesen tartózkodnia kell a szexuális kapcsolattól
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A tabletták lenyelésének képessége.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes PARP-gátló kezelés.
• Melanoma korábbi rákellenes terápiája kevesebb mint 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
• Ismert tüneti agyi metasztázisok, amelyek szteroidokat igényelnek. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha befejezték a kezelést és felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból a vizsgálatba való felvétel előtt, ezen áttétek miatt legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést, és neurológiailag stabilak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert HIV-vel vagy AIDS-szel összefüggő betegség A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív alanyok nem jogosultak a talazoparibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél az alanyoknál nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. Megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő alanyokon, ha indokolt.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Rosszul kontrollált vagy kontrollálatlan autoimmun betegség, amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, autoimmun állapot vagy korábbi hormonpótlást igénylő terápia miatt fennálló reziduális hypothyreosis, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú személyek jelentkezhetnek. A helyettesítő gyógyszerekkel kontrollált endokrinopátiában szenvedő betegek jogosultak.
• Nagy műtét a tanulmányba való beiratkozást megelőző 4 héten belül.

• A kortikoszteroidok jelenlegi használata a vizsgálatba való beiratkozáskor, KIVÉVE az alábbiakat:

  • a. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok, szemcseppek vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • b. Szisztémás kortikoszteroidok ≤10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisokban
  • c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• A mielodiszpláziás szindróma (MDS) diagnózisa
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy kimutatható HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
• P-glikoprotein (P-gp) gátlók (amiodaron, karvedilol, klaritromicin, kobicisztát, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, szanavir, szacinavir, propafenon, kininavir) jelenlegi vagy várható alkalmazása telaprevir, tipranavir, valspodar és verapamil), P-gp induktor (avasimib, karbamazepin, fenitoin, rifampin és orbáncfű) vagy a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitora (kurkumin, ciklosporin, elakridar [GF120918], és eltrombopag).
• A kapszulák lenyelésének képtelensége vagy a talazoparib vagy segédanyagai iránti ismert intolerancia.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel állatkísérletek kimutatták, hogy a nivolumab és a talazoparib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják őket. A szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab és a talazoparib kiválasztódhat az emberi anyatejbe, és súlyos mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőknél.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás > 1. fokozat.